破格救心湯治療膿毒性休克的療效觀察*

黃亞秀 李少萍 黃永蓮 王 評 陳冬杰 彭曉洪

［北京中醫藥大學深圳醫院（龍崗），廣東 深圳 518000］

膿毒性休克是指膿毒癥患者盡管充分的液體復蘇仍存在持續的低血壓，需要使用升壓藥物維持平均動脈壓≥65 mmHg以上，且血乳酸≥2 mmol/L［1］。流行病學調查顯示，全球每年新發膿毒癥患者1 900萬，死亡率為25%，其中50%膿毒癥患者可進展為膿毒性休克，病死率高達50%［2］。在我國，重癥監護病房（ICU）中膿毒性休克住院病死率在33.5%～61%［3］。隨著老年人口增多、抗生素耐藥等，膿毒性休克發病率以每年1.5%～8.0%速度上升。膿毒性休克已經成為ICU最致死性的疾病之一，嚴重威脅人類的生命安全。國際指南推薦的液體復蘇、抗感染、血管活性藥物、機械通氣、腎臟替代治療等集束化治療雖然取得了進步，但是膿毒性休克的病死率仍居高不下。膿毒性休克屬于中醫學“厥證”“脫證”等范疇，其核心病機為陽氣暴脫。破格救心湯具有回陽救逆，益氣固脫的功效，治療急性心衰等具有顯著療效，但是在膿毒性休克研究較少。因此，本研究觀察破格救心湯治療前后的病情嚴重程度、預后、炎癥指標、血流動力學指標等變化，探討常規治療聯合破格救心湯治療膿毒性休克的療效，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標準：膿毒癥和膿毒性休克診斷標準參照《第三版膿毒癥與感染性休克定義的國際共識（膿毒癥3.0）》［1］中的診斷標準；陽氣虛證診斷標準參照文獻［4-5］執行。納入標準：同時符合膿毒性休克和陽氣虛證的診斷標準；年齡18～75歲；患者或家屬同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：終末期腎病、嚴重免疫缺陷、腫瘤晚期、血液疾病、嚴重心功能不全、嚴重肺動脈高壓、消化道大出血、急性腦血管病、急性心肌梗死、急性肺水腫、惡性心律失常、癲癇等疾病者；過敏性休克、心源性休克等非感染性休克者；妊娠或哺乳期婦女；生命體征極其不穩定者；預計生存時間≤3 d者；預計ICU住院時間≤1周；需要立即手術；無法在確診膿毒性休克24 h內簽署知情同意書和接受治療。

1.2 臨床資料 選取2017年2月至2020年3月北京中醫藥大學深圳醫院ICU收治的膿毒性休克患者92例，采用隨機數字表法分為對照組與觀察組各46例。對照組男性30例，女性16例；年齡32～75歲，平均（56.72±7.49）歲；原發病為感染（肺部、腹腔、泌尿系）25例，創傷15例，術后6例。觀察組46例，男性28例，女性18例；年齡30～74歲，平均（58.34±8.54）歲；原發病為感染（肺部、腹腔、泌尿系）23例，創傷16例，術后7例。兩組年齡、性別、原發病等臨床資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究通過北京中醫藥大學深圳醫院倫理委員會的批準同時遵循《赫爾辛基宣言》。

1.3 治療方法 對照組患者參照《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）》［7］給予標準的常規治療，包括液體復蘇、使用血管活性藥物、腎臟替代治療、機械通氣、抗感染、營養支持、維持水電解質酸堿平衡等。觀察組在對照組常規治療的基礎上加用破格救心湯口服（或鼻飼）：制附子30 g，紅參30 g，山茱萸肉30 g，干姜30 g，龍骨30 g，牡蠣30 g，磁石30 g，炙甘草30 g，五味子10 g。濃煎至500 mL，分早晚服用。兩組均連續治療7 d。

1.4 觀察指標 1）病情評估：治療前及治療7 d后采用急性生理和慢性健康狀況評分（APACHEⅡ）和全身感染相關器官功能衰竭評分（SOFA）進行病情評估，APACHEⅡ量表分值為0～71分，分數越高，病情越嚴重；SOFA分值為0～24分，分數越高，預后越差。2）血乳酸：檢測治療前，治療12、24、48 h血乳酸，并計算7 d后乳酸清除率。3）生化指標：檢測治療前后的平均動脈壓（MAP）、中心靜脈血氧飽和度（SCvO2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）。4）預后指標：記錄機械通氣時間、血管活性藥物使用時間、28 d病死率。

1.5 療效標準 根據文獻［5］擬定。痊愈：癥狀基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：癥狀明顯改善，中醫證候積分減少≥70%，＜95%。有效：癥狀減輕，證候積分減少≥30%，＜70%。無效：癥狀無改善甚或加重，證候積分減少＜30%。

1.6 統計學處理 應用SPSS21.0統計軟件。計量資料符合正態分布以（±s）表示，并進行方差齊性F檢驗，若方差齊，組間則采用獨立樣本t檢驗，若方差不齊，組間比較采用獨立樣本t'檢驗，同組間治療前后檢驗采用配對樣本t檢驗；若不符合正態分布，則以中位數（四分位間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗。計數資料采用百分比（%）表示，采用卡方檢驗或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組中醫療效比較 見表1。治療7 d，觀察組的中醫療效總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組中醫療效比較（n）

2.2 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評分比較 見表2。與治療前比較，治療后兩組的APACHEⅡ、SOFA評分均明顯降低（P＜0.05），且觀察組APACHEⅡ、SO?FA評分均低于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別 時間APACHEⅡSOFA觀察組（n=46）對照組（n=46）治療前治療后治療前治療后28.94±4.63 10.02±2.81*△27.96±4.35 13.76±3.16*14.12±3.04 4.25±0.85*△13.15±2.84 6.13±1.28*

2.3 兩組血乳酸水平及乳酸清除率比較 見表3。兩組治療前血乳酸水平差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療12、24、48 h后血乳酸水平及乳酸清除率均顯著優于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組血乳酸水平及乳酸清除率比較（mmol/L，±s）

表3 兩組血乳酸水平及乳酸清除率比較（mmol/L，±s）

注：與對照組同期比較，△P＜0.05。

組別觀察組對照組n 46 46治療前10.02±2.01 9.34±1.93治療12 h 4.52±1.43△6.02±1.75治療24 h 2.85±0.76△3.42±0.85治療48 h 0.87±0.16△1.68±0.54乳酸清除率（%）89.37±8.14△81.12±6.85

2.4 兩組治療前后MAP、SCvO2水平比較 見表4。兩組治療前MAP、SCvO2差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前比較，兩組MAP、SCvO2均明顯升高（P＜0.05），且觀察組MAP、SCvO2高于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后MAP、SCvO2水平比較（分，±s）

表4 兩組治療前后MAP、SCvO2水平比較（分，±s）

組別觀察組（n=46）對照組（n=46）時間治療前治療后治療前治療后MAP（mmHg）50.02±4.97 84.35±5.42*△53.12±5.28 76.18±6.13*SCvO2（%）56.31±4.87 79.58±5.34*△54.39±5.47 72.31±6.21*

2.5 兩組治療前后TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT水平比較 見表5。與治療前比較，兩組TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT均明顯降低（P＜0.05），且觀察組TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT均低于對照組（P＜0.05）。

表5 兩組治療前后TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT水平比較（±s）

表5 兩組治療前后TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT水平比較（±s）

組別觀察組（n=46）對照組（n=46）時間治療前治療后治療前治療后TNF-α（ng/L）16.28±3.67 6.24±1.58*△15.38±3.43 10.02±2.14*IL-6（ng/L）96.34±13.15 22.15±4.27*△98.76±16.53 31.24±5.12*hs-CRP（mg/L）109.38±13.16 15.13±3.42*△102.68±19.24 26.15±7.24*PCT（μg/L）8.65±1.43 1.42±0.12*△8.87±1.32 1.96±0.38*

2.6 兩組預后指標比較 見表6。兩組機械通氣時間、血管活性藥物使用時間、28 d病死率差異無統計學意義（P＞0.05）。

表6 兩組預后指標比較

3 討 論

膿毒性休克是指在膿毒癥的基礎上出現了嚴重的循環灌注不足。在我國，24.5% ICU膿毒癥患者進展為膿毒性休克，院內死亡率高達33.5%［7］。近年來，隨著抗菌藥物的升級換代、生命支持技術和醫學檢測技術的發展，膿毒癥診治指南不斷更新，膿毒性休克的預后有了極大的改善，但是膿毒性休克的發病率和病死率仍較高，是ICU死亡的最主要原因之一。因此，膿毒性休克依然是重癥醫學面對的挑戰和難題。

膿毒性休克屬于中醫學“厥證”“脫證”范疇，其根本原因在于陽虛。膿毒性休克屬于膿毒癥中晚期狀態，疾病初起，此時陽常足，邪毒入侵，正邪相爭，表現為毒熱癥、血瘀證，而病程日久，陽氣受損，不能溫煦經絡、臟腑、周身，影響臟腑功能，臟腑衰弱，甚至引起陽氣暴脫，命懸一線［8］。因此，治療膿毒性休克應以回陽救逆，溫陽固脫為法則。破格救心湯出自李可《急危重癥疑難病經驗專輯》，是由回陽救逆經典名方四逆湯化裁而來。方中附子辛、甘，大熱，回陽救逆，補火助陽，為回陽救逆第一品藥；干姜溫中散寒，回陽通脈，附子、干姜共用回陽救逆之功大增；紅參大補元氣，復脈固脫，滋陰合陽；五味子、山茱萸肉共用以收斂元氣，助附子固守已復之陽，挽五臟氣血之脫失；龍骨安魂，牡蠣強魄，二者合用以固腎攝精，收斂元氣；磁石維系陰陽；甘草調和諸藥，且減輕附子毒性。諸藥合用，共奏回陽救逆，溫陽固脫之功效。現代藥理研究顯示，破格救心湯可以顯著增強心肌收縮力，增加心排血量，改善血流動力學［9］。附子中的烏頭堿具有抗缺血、抗炎、抗休克、改善免疫功能等作用［10］。人參中的人參皂苷具有抗休克、增強免疫、升高血壓、抗炎等作用。干姜可以抗炎、抗菌，并且可以通過收縮末梢血管、興奮交感神經等起到升高血壓作用。本研究結果發現，破格救心湯可以改善中醫癥狀，提高中醫療效。

SCvO2可以反映組織氧耗和機體循環狀態。膿毒性休克患者由于血液分布異常，微循環灌注不足，微循環障礙引起導致細胞攝取氧量增加，降低靜脈血氧含量，同時高代謝狀態增加氧耗［11］。血乳酸是機體糖代謝中間產物，當機體循環灌注不足引起缺氧時，三羧酸循環中丙酮酸氧化障礙，丙酮酸還原成乳酸的酵解作用增強，導致乳酸水平顯著升高［12］。因此，膿毒性休克患者SCvO2降低和血乳酸升高，均提示機體循環灌注不足，組織處于缺氧狀態。APACHEⅡ和SOFA評分是評價危重癥患者病情嚴重程度和判斷預后的重要指標。本研究發現，在常規治療基礎上加用破格救心湯可顯著降低血乳酸、APACHEⅡSOFA評分，提高SC?vO2。說明破格救心湯具有顯著改善組織器官缺血缺氧，改善病情作用。

膿毒性休克與炎性系統失控或過度激活密切相關。當機體受到感染后，大量的炎癥因子釋放，作用于組織、器官，降低外周血管阻力和增加心排量，導致灌注不足。同時損傷血管上皮細胞，增加血液黏稠度，發生微循環障礙，細胞組織缺血缺氧，加重組織損傷。研究指出，膿毒性休克病情的嚴重程度與TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT等炎性因子水平密切相關。TNF-α、IL-6是參與膿毒性休克的重要炎性因子，TNF-α、IL-6可以損傷血管內皮細胞，增加血管通透性，血液流失，導致血容量不足，引起休克［13］。而且TNF-α、IL-6具有放大炎癥和毒性作用，產生炎癥瀑布級聯反應，加重病情。hs-CRP是一種急性相反應蛋白，是感染的重要標志物，可以作為膿毒性休克療效和病情判斷的重要指標。PCT是一種診斷細菌感染的特異性物質，其水平越高，提示感染越嚴重，且預后越差［14］。因此，有學者指出清除炎癥介質、中斷炎癥反應的惡性循環是降低膿毒性休克病死率和改善預后的關鍵。研究發現，膿毒性休克患者血清TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT水平顯著升高［15］。本研究發現，在常規治療基礎上加用破格救心湯可顯著降低TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT水平。說明破格救心湯具有顯著減輕膿毒性休克患者炎癥反應、中斷炎癥反應惡性循環的作用。本研究還顯示，機械通氣時間、血管活性藥物使用時間、28 d病死率雖然未達到統計學差異，但是觀察組較對照組有降低趨勢，需要進一步大樣本的臨床試驗進行驗證對病死率的影響。

綜上所述，破格救心湯可以提高膿毒性休克患者的中醫證候療效，改善病情，顯著減輕炎癥反應。