超聲組織定征技術進展及其在腫瘤熱消融中的應用

王赫，夏濤，宋爽，周著黃，吳水才

北京工業大學 環境與生命學部 生物醫學工程系，北京市，100124

0 引言

近年來，腫瘤熱消融技術以其微創、可操作性高、術后恢復快等優勢迅速發展，在一些特定部位腫瘤治療中取代手術切除、器官移植等傳統方法。腫瘤熱消融原理是通過對目標腫瘤區域施以60oC以上的高溫，使腫瘤在原位置實現凝固性壞死，從而達到腫瘤去除的效果。目前幾種代表性腫瘤熱消融技術為：射頻消融（radiofrequency ablation,RFA）、微波消融（microwave ablation,MWA）、高強度聚集超聲消融（high intensity focused ultrasound,HIFU）。

通常情況下，當消融區完全覆蓋腫瘤并在腫瘤周圍形成5～10 mm的安全邊界則認為該腫瘤完全消融。因此，消融手術過程中的實時監測成為了國內外學者研究的重點。目前，監測腫瘤熱消融的主要技術包括磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、超聲成像（ultrasound imaging，USI）、計算機斷層掃描（computed tomography，CT）以及核醫學成像（positron emission tomography，PET）等。

MRI雖然精度高，但成像分辨率低、實時性差，難以滿足消融期間的實時監測。CT對人體輻射較高，不宜長時間監測。PET成本較高，難以全面普及。而傳統超聲費用低、實時性好、易獲取且無輻射，是熱消融實時監測的首選。但熱消融期間產生的氣泡在超聲圖像中顯示為高回聲區從而遮擋了消融區，因此基于傳統超聲的超聲組織定征技術受到學者們的廣泛關注。超聲組織定征技術可分為超聲彈性成像及定量超聲技術。

下面闡述近年來超聲彈性成像和定量超聲技術的研究進展，從技術原理、實驗內容、實驗結論、未來發展等方面進行綜合分析。

1 超聲彈性成像技術

（1）超聲彈性成像技術原理超聲彈性成像最早由OPHIR等[1]最早提出并應用于組織成像領域。其主要原理是由于組織之間硬度存在差異，消融后的消融區由于組織脫水及蛋白質變性導致同正常組織之間也存在硬度差異。通過測量彈性參數可以量化這種硬度差異，熱消融導致的凝固區細胞壞死會引發蛋白質及軟組織彈性參數上升（如楊氏參數、剪切參數）[2]。

（2）超聲彈性成像技術分類

BAMBER等[3]根據激勵組織發生形變的不同性質的力將彈性成像分為兩種：準靜態彈性成像及動態彈性成像。其中準靜態彈性成像主要包括應變力彈性成像及應變率成像。動態彈性成像主要包括聲輻射力彈性成像、瞬時彈性成像、點剪切波彈性成像以及剪切波速彈性成像。表1為常見超聲彈性成像技術分類。

1.1 準靜態彈性成像

準靜態彈性成像中的代表性成像方式為電極移動彈性成像（EDE），電極移動彈性成像通常用于監測RFA或MWA。其主要原理是通過消融針擠壓目標組織從而產生形變，收集形變前后超聲射頻信號，通過算法對射頻回波信號進行處理，以估計和顯示組織的彈性特性。

POHLMAN等[4]為解決EDE的位移估計通常會受到去相關噪聲偽影的影響這一問題，提出了一種新的基于自適應學習全局字典的位移估計去噪方法。該算法對含有低噪聲的位移塊進行稀疏表示，對剩余的塊進行平均，保留了重要的邊緣信息。結果表明，與傳統方法對比，字典法具有更高的信噪比（signal to noise ratio,SNR）、對比度（contrast ratio，CNR）和改進的影像輪廓。POHLMAN等[5]通過79例MWA術后患者樣本對CSDE、多層二維歸一化互相關法、QGDT三種常見EDE算法進行定性和定量比較。結果表明，定性上，除遠端消融區域外，CSDE表現出清晰、干凈、低噪聲的消融區域。而另外兩種雖可分辨整體消融區輪廓但包含更多可見的噪聲偽影。定量比較表明，CSDE在應變張量的質量范圍內的感興趣區域的均值和標準差更一致，對比度更高，而另兩種算法的CNR值更高。為克服由生理運動產生的運動偽影，POHLMAN等[6]提出了一種基于自組織的拉格朗日變形跟蹤方法（LDT）。體內實驗結果顯示，與歐拉應變張量圖像相比，LDT應變張量圖像的一致性更好。

1.2 動態彈性成像

動態彈性成像不同于準靜態彈性成像通過消融針擠壓組織產生形變，而是通過對組織發射一定強度的超聲脈沖，從而在組織部位產生激勵。也就是通過超聲在目標組織區域形成振動，而伴隨組織振動產生的剪切力按軸向傳播，根據組織內部剪切力傳播與組織形變關系可計算出目標組織實際發生的形變大小。

表1 常見超聲彈性成像技術分類Tab.1 Classification of common ultrasound elastography techniques

1.2.1 諧波運動成像

諧波運動成像（HMI）通常被應用于監測HIFU消融。HIFU通過換能器向目標消融區發射振幅調制信號產熱進行熱消融，同時這種信號可以在病灶區域誘導穩定的振蕩性組織位移，從而對其反饋的射頻信號進行分析，計算出消融區組織硬度，判斷消融狀態。

HAN等[7]基于HMI并結合HIFU消融開發了一款乳腺腫瘤消融監測系統，命名為HMIFU。結果表明，HMI可用于反映并區分術后正常與消融乳腺組織的相對硬度。同時，HMIFU也可監測乳腺腫瘤的熱消融以及對消融后的乳腺腫瘤樣本進行成像。這種HMI技術可以為乳腺腫瘤成像和HIFU治療監測提供一種新的臨床工具。為監測使用HIFU進行的胰腺導管腺癌治療，ALIREZA等[8]采用基于HMI的諧波運動彈性成像（HME）對消融組織的硬度或楊氏模量進行無創監測。通過獲取高頻率的射頻信號生成二維剪切波速，進而生成楊氏模量圖。將HME應用于兩只患有胰腺導管腺癌的轉基因小鼠上，結果顯示，HIFU消融后腫瘤的楊氏模量中值為消融前的3倍。CORIN等[9]采用諧波彈性成像結合有限元法監測組織彈性，提出了一種新的逆問題公式以及彈性重建方法。與其它方法相比，該方法在數值模擬中使均方根誤差減少了50%，CNR增加了11 dB。在進行離體消融的牛肝樣本中對于20×20的網格重建時間約4 s，相比于現有方法提高了重建精度以及輪廓描繪能力。

1.2.2 剪切波彈性成像

剪切波彈性成像（shear wave elastrography，SWE）是一種通過測量剪切波速來估測組織楊氏模量的一種彈性成像方法。通常，硬組織的剪切波速大于軟組織，因此可通過這一力學特性來定量替代組織硬度從而區分消融凝固區與正常組織。

TSUI等[11]探討了消融區周圍的剪切波彈性成像與最終消融區的關系。對36例離體豬肝實施RFA并進行SWE成像，在消融結束后將解剖金標準與SWE成像進行對照。實驗結果表明，消融區組織溫度在70oC到100oC之間，混雜效應（包括溫度升高、組織硬度增大以及存在氣泡）導致SWE圖像中出現偽影，其對應區域與組織解剖獲得的最終消融區域大小相關，相關因子為0.8。由此證實了SWE成像可應用于監測射頻消融。INGLE等[12]為解決從二維圖像平面上獲取的數據重建剪切波三維可視化的問題，利用馬爾可夫隨機場對含噪數據進行建模，提出了一種可處理數百萬點網格的可處理重建算法。結果顯示，該算法相比標準的最近鄰插值算法的圖像質量更高，同時提高了SNR和CNR，在處理速度上也優于線性離散數據插值方法。JOCHEN等[13]提出了一種用于臨床的相關深度消融邊界檢測的剪切波去相關映射方法。通過在新鮮的離體牛肝以及麻醉的活體豬上進行驗證。結果顯示，在體外牛肝消融中，基于Dice相似度和橢圓擬合方法的病理解剖圖和彈性成像圖的最佳一致性的平均閾值分別為12.2 kPa和10.2 kPa。在體內消融中，11例消融中9例可在消融期間成像，10例可在消融后及冷卻后成像。結果表明，剪切波彈性成像可用于確定消融邊界及監測熱消融。LAURA等[15]使用點剪切波彈性成像（pSWE）對MWA的體外動物模型進行監測。通過對5例離體豬肝從40oC～100oC進行加熱，同時獲取B超圖像和pSWE圖像，測量感興趣區的剪切波速。結果表明，在熱消融過程中，肝臟硬度在（63.0±2.4）oC時發生顯著變化，點剪切波彈性成像在MWA期間可提供速度閾值對組織凝固性壞死進行預測。然而，在這個實驗模型中，由于組織內消融過程的復雜性以及消融后可能發生的收縮、水化和氣泡形成塌陷，點剪切波彈性成像不能可靠地捕捉到壞死區域內外的硬度變化。為研究消融組織楊氏模量的截止值及SWE成像能夠描繪消融邊界的最佳尺度。SU等[16]對30只兔肝臟射頻消融，并進行SWE成像以及超聲造影。利用超聲造影定位SWE圖像的消融邊界，測量邊界的SWE參數并計算出楊氏模量的截止值。實驗結果表明，在最佳的標度設置下，SWE能夠可靠地勾畫出消融區。后期工作應研究肝腫瘤模型或人體肝腫瘤以進一步探究腫瘤對消融區楊氏模量彈性分布及截斷值的影響。

2 定量超聲技術

（1）定量超聲技術原理

生物軟組織可建模為一系列散射子的組合，在消融過程中伴隨結構的改變也會造成散射子分布變化。因此通過超聲換能器向組織發射超聲波并收集背向散射回波可判斷消融組織區域間的變化。超聲背散射信號中包含的散射子濃度、散射子間距以及散射子直徑等信息均可結合響應數學統計分布及數字圖像處理技術獲取消融區有效信息。

（2）定量超聲技術分類

定量超聲技術可分為基于包絡統計分布模型法（以Nakagami統計分布為代表）、超聲衰減系數法、散射子平均間距法、回波信號去相關法、背散射信號解相關等。下面介紹Nakagami統計分布法、超聲衰減系數法、回波去相關法的原理、研究現狀及未來發展。

2.1 Nakagami統計分布模型法

熱消融過程中，組織受熱導致內部散射子分布發生變化。Nakagami統計模型可通過超聲背向散射子區分介質中不同類型散射子濃度從而實現對熱消融區域變化的監測。

ZHANG等[17]對離體豬肝進行MWA，并應用超聲Nakagami成像探究熱消融區域。結果顯示，在MWA期間，Nakgami參數的平均值從0.47增加到0.82，在消融后期減少為0.55，同樣高于消融初期。同時將Nakagami成像與B超圖像對比，Nakagami成像受氣泡影響較小，并在圖像中可以觀察到一個完整的高回聲區域。結果表明，Nakagami成像在監測MWA引導的肝臟消融方面具有可行性。傳統的Nakagami成像通過單一的滑動窗口無法準確顯示消融區域。GUAN等[18]使用了一種基于高斯擬合的窗口調制合成技術對消融區進行估測。結果表明，基于窗口調制合成的Nakagami成像相比較改進前更能清晰地描繪肝臟輪廓，并且消融區與正常組織之間存在明顯區別。同時二維高斯擬合法描繪的消融區輪廓區域更接近組織切片的測量值。但由于體外實驗提前切除了肝臟中的大血管，因此在以后的工作中要解決臨床應用中大血管及軟組織變化等因素帶來的影響。為評估不同的基波及二次諧波中Nakagami參數變化，ZHU等[19]使用非線性射頻超聲模擬器CREANUIS模擬不同非線性系數β下的超聲射頻回聲信號并對離體肝臟進行水浴加熱實驗。結果表明基波包絡的Nakagami參數是相互混疊的，而二次諧波包絡中的Nakagami參數是分離的，并隨濃度升高而增大。結果表明二次諧波包絡中的Nakagami參數可有效監測消融區。ZHANG等[20]使用Nakagami成像對HIFU及MWA引導的體內和體外豬肝消融中的消融區進行了監測。通過CNR量化監測圖像中正常組織與消融區之間的對比分辨率。結果顯示，Nakagami圖像的CNR值明顯高于傳統B超圖像，這表明Nakagami成像可為監測消融區提供更好的對比度。然而，由于受到可分解影響，Nakagami圖像中的高亮度消融區大小小于實際切片測量值。

2.2 超聲衰減系數法

SAMIMI等[21]對11例冷凍離體牛肝進行MWA并生成定量衰減系數圖。結果顯示，消融區內外的平均衰減系數有明顯差異?；谒p系數圖的消融區估計效果優于普通B超圖像，因此表明該方法在熱消融治療監測方面具有發展前景。ZHANG等[22]采用一種超聲微分衰減系數截距△α0成像對體內豬肝MWA進行消融區評估，共消融5頭家豬的9例肝臟及7例腎臟。結果顯示，△α0在對肝臟及腎臟消融后均明顯增加。結果表明，相比于傳統B超成像，超聲微分衰減系數成像具有更高的對比度及更優的清晰度。但同時熱消融過程中產生的氣泡會導致阻抗不匹配，從而分散超聲脈沖，引起超聲衰減。未來工作應進一步研究熱消融過程中產生的氣泡對超聲衰減成像帶來的負面影響。

2.3 回波去相關法

超聲回波去相關成像通過計算相鄰兩幀超聲背散射射頻信號的去相關，從而跟蹤消融引發的組織變性。在熱消融過程中由于組織受熱產生氣泡以及氣泡的消失都會引發相鄰兩幀去相關信號的增大。通過算法計算毫秒級的相鄰幀數的去相關來判斷消融區氣泡大小可實現對凝固區的檢測。

ABBASS等[23]通過對13例體外牛肝進行HIFU消融，探究基于超聲回波去相關反饋控制HIFU的可行性。最終根據實驗確定去相關閾值為－2.7，對局部消融凝固區預測特異性可達90%。ABBASS等[24]研究了基于最小去相關法及平均去相關法對體外牛肝熱消融進行實時控制，通過設定閾值或平均去相關值做為判定消融結束標準。結果表明，兩種方法在監測體外消融中都是可行的，且使用變強度超聲序列產生的消融區面積大于等強度超聲序列所產生的消融區面積。ZHOU等[25]首次提出基于超聲回波去相關成像對MWA進行實時監測。對15例離體豬肝進行微波消融并通過疊加瞬時去相關圖像并結合多項式擬合技術獲取累計去相關圖像。結果表明，使用累計去相關成像對微波消融產生的凝固區監測準確率為88.6%。本此消融設定功率為80 W，消融時間為60 s，未來工作應對不同功率及時間下的熱消融進行監測，并進行性能分析。

2.4 超聲背散射能量變化成像

超聲背散射能量變化（changes in backscattered energy，CBE）法最早由Straube和Arthur提出用于監測熱消融過程中的溫度測量。過去的研究表明，個體散射體的CBE值隨散射體的溫度變化而單調遞增或單調遞減。

在傳統CBE監測中，消融針及射頻消融產生的氣泡會導致成像中形成明顯的陰影。為了解決這一問題，ZHANG等[26]提出了一種基于CBE正值的單相CBE成像。選取豬里脊肉為體外模型進行射頻消融以驗證該方法有效性。結果顯示，單相CBE在陰影區域中很大程度上抑制了人造CBE信息。相比于傳統CBE成像，單相CBE成像能更好地估計消融區尺寸。未來工作應進一步平衡好CBE成像、消融區尺寸以及消融區精度三者之間的關系。

3 討論

近年來，腫瘤熱消融技術發展迅速，因此對熱消融過程中消融區范圍實時監測的要求也越來越高。超聲技術由于其成本低、輻射小、實時性強、易與消融系統結合等優點得到研究人員的青睞。本研究對比分析了近年來腫瘤消融超聲實時監測的幾種方法。表2給出了上述幾種成像方式的優缺點。

表2 腫瘤熱消融超聲監測成像方式的優缺點Tab.2 Advantages and disadvantages of ultrasound monitoring and imaging methods for thermal ablation of tumors

電極移動彈性成像在消融過程中SNR、CNR高于普通B超且消融區輪廓清晰，但成像易受運動偽影影響。諧波運動彈性成像利用HIFU換能器在進行熱消融治療的過程中也在病灶區產生組織位移進行監測[7]。因此該成像方法易與消融設備結合但普遍應用于HIFU熱消融。剪切波彈性成像操作相對簡便且感興趣區域大，但在消融過程中產生的氣泡會導致消融區周圍圖像不均勻。Nakagami參數成像利用熱消融中產生的氣泡作為散射子進行監測，但隨著消融結束氣泡消失成像精度也有所下降。超聲背散射能量變化可有效監測消融區溫度變化從而監測熱消融，但與現有超聲設備結合程度不高[26]?；夭ㄈハ嚓P成像不受氣泡影響且精度高，但由于回波去相關成像要求對毫秒級信號進行采集處理，因此對信號處理速度要求很高，現有設備并不能完全滿足。

表3對上述各監測方法在監測范圍、能否活體監測以及最高成像維度三個方向進行對比。

表3 腫瘤熱消融超聲監測成像方式綜合對比Tab.3 Comprehensive comparison of ultrasound monitoring and imaging methods of tumor thermal ablation

可以看出，不同的成像方式的監測范圍不盡相同，其中Nakagami參數成像以及回波去相關成像已被驗證可監測RFA、MWA、HIFU這三種常見消融方式。近年來隨著學者們研究的不斷深入，各種成像方法都陸續實現了活體監測。在監測維度方面，彈性成像中的諧波運動彈性成像及剪切波彈性成像可實現三維監測。

超聲組織定征技術雖相比與其它技術有其獨特的優勢，但仍存在一些問題：①監測精度不夠，大部分監測成像都只是消融區附近一部分面積，而很難精準判斷消融輪廓，不能給醫生提供更有效的信息；②難以實現全程監測，彈性成像易受消融中氣泡影響而Nakagami等參數成像可利用氣泡進行有效監測，但消融后期氣泡消失卻效果不佳；③在體實驗不足，目前大部分消融實驗都選用去除大血管的體外肝臟進行測試。實際的體內消融伴隨呼吸、大血管、活體肝臟水分充足等一系列影響因素更具有挑戰性。

未來的研究應從以下幾個方面開展工作：①進一步探究新成像算法及檢測方法，不但應準確監測消融區輪廓變化而且更應判斷腫瘤消融過渡區變化，從而提高消融監測的準確性及安全性；②增強不同成像方式之間的融合成像，各取所長以達成消融各階段精確監測；③進一步加強在體實驗研究，通過在體實驗分析其它影響因素帶來的負面影響。