大皰性類天皰瘡與惡性腫瘤相關性meta分析

李 云 朱慶煥 廖奇峯 楊 猛， 黃耀輝 潘延斌 李建民

1陸軍軍醫大學第一附屬醫院皮膚科，重慶，400038;2昆明醫科大學第二附屬醫院皮膚科，昆明，650000;3安徽醫科大學第一醫院皮膚科，合肥，230032;4廣西醫科大學第三附屬醫院皮膚科，南寧，530031

大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid, BP)是一種好發于老年人的獲得性自身免疫性表皮下大皰性皮膚病，其皮損特點為紅斑和皮膚上的緊張性大皰、尼氏征陰性，常合并其他系統疾病[1]。近年來BP與惡性腫瘤關聯的報道越來越多，但結論不一[2-4]。部分學者認為這種關聯是偶然的，并且可用混雜因素解釋[5,6]。因此闡明BP與惡性腫瘤之間的關系，是否對BP患者進行癌癥篩查可能具有重要的臨床意義，本文運用meta分析方法綜合探討二者的相關性。

1 材料和方法

1.1 文獻納入標準 ①納入關于惡性腫瘤與BP關系的病例對照及隊列研究；②文中報告數據完整，能直接或間接提供統計各項指標OR及95%CI；③重復發表的文獻，選取病例樣本數最大或信息最詳細者。

1.2 資料來源 我們以(Bullous pemphigoid OR BP)and(Cancer OR Neoplasia OR Malignancy OR Carcinoma OR Tumor OR Lymphoma OR Sarcoma)對Pubmed、Embase、Cochrane Central數據庫進行檢索，以“大皰性類天皰瘡OR BP”、“腫瘤OR癌”為關鍵詞對知網、維普、萬方及中國生物醫學文獻數據庫進行檢索，并對會議論文等灰色文獻進行檢索。語種不限，檢索時限均為各個數據庫建庫至2020年2月。

1.3 資料提取 兩位研究人員獨立提取資料，并交叉核對，如有分歧協商解決。

1.4 統計學方法 采用Stata 12.0軟件進行meta分析，若各研究結果間無統計學和臨床異質性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應模型計算合并OR值及95%CI；若各研究結果間有統計學異質性但無臨床異質性(P≤0.1，I2≥50%)，采用隨機效應模型進行分析，采用漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻基本情況 初檢出1549篇文獻，最終納入10篇病例-對照研究進行定量分析。文獻篩選流程見圖1。納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻檢索和納入策略流程圖

表1 納入研究的一般特征

2.2 納入研究的方法學質量評價 文獻質量評價結果顯示：各研究BP診斷明確，檢測方法合理；文獻組間均進行了年齡、性別等基線的檢驗，可比性良好，整體納入研究質量良好。

2.3 meta分析結果

2.3.1 總體惡性腫瘤發生率 9項研究[3,4,7-13]對惡性腫瘤風險比進行了報道，所有研究均使用了相似的惡性腫瘤診斷標準，各研究結果間有統計學異質性(P<0.05，I2=85.7%)，采用隨機效應模式進行分析。結果顯示，與對照組相比，除非黑素瘤皮膚癌外，BP患者惡性腫瘤的風險升高[OR=2.21，95%CI(1.02～4.75)，P=0.04](圖2)。

圖2 BP組與對照組之間惡性腫瘤發生風險meta分析森林圖

2.3.2 血液惡性腫瘤的發生率 5項研究[2,3,7,8,11]對血液惡性腫瘤發生率進行了報道，Schulze等[2]報道了霍奇金病、非濾泡性淋巴瘤、成熟的T/NK細胞淋巴瘤、類型不明的非霍奇金髓樣白血病、非特異性細胞型的白血病、不明類型的T/NK細胞淋巴瘤，Pankakoski等[3]未對具體血液惡性腫瘤分類，Stone等[7]報道了淋巴瘤，Venning等[8]報道了霍奇金淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤，Caccavale等[11]報道了非霍奇金淋巴瘤，各研究結果間無明顯統計學異質性(P=0.27，I2=22.7%)，采用固定效應模式進行分析。結果顯示，與對照組相比，BP患者血液系統惡性腫瘤的風險升高[OR=2.55，95%CI(2.05～3.17)，P<0.001](圖3)。

2.3.3 實體惡性腫瘤發生率 4項研究[3，7，8，11]對實體惡性腫瘤發生率進行了報道，Pankakoski等[3]報道了基底細胞癌、前列腺癌、乳腺癌，Stone等[7]報道了腎上腺樣瘤、基底細胞癌、淋巴肉瘤、卡波西肉瘤等，Venning等[8]報道了支氣管癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、結腸癌、黑色素瘤等，Caccavale等[11]報道了卡波西肉瘤、前列腺癌、子宮腫瘤、食管癌、胰腺癌、胎盤腫瘤。各研究結果間有統計學異質性(P<0.05，I2=85.8%)，采用隨機效應模式進行分析。結果顯示兩組實體惡性腫瘤發生的風險無明顯差異[OR=4.20，95%CI(0.88～19.99)，P=0.07](圖4)。

圖4 BP組與對照組之間實體惡性腫瘤發生風險meta分析森林圖

3 敏感性分析和發表偏倚

納入研究中并未存在明顯異質性，進行敏感性分析時，去掉某研究后結果與原結果相近，且應用兩種效應模型的結果大致相同。用 Begg’s funnel plots和 Egger’s regression method方法檢驗發表偏倚，發現各個模型無明顯發表偏倚存在的證據(圖5)。

圖5 BP組與對照組總體惡性腫瘤發生率發表偏倚的漏斗圖

4 討論

本篇meta分析共納入10篇文獻，病例組2507例，對照組11 808例，通過合并各研究的效應量探討BP與惡性腫瘤的關系。結果提示，BP組惡性腫瘤風險升高，并且BP組血液惡性腫瘤的發生風險明顯升高，但兩組實體惡性腫瘤發生風險無明顯差異，這與2017年發表的一項meta分析研究結果不同[14]，這可能是我們納入更大樣本量研究并采取不同統計學方法的結果。

BP是一種自身免疫性疾病，其確切病因不明確，其與惡性腫瘤并存的關系、發生的先后順序及伴隨的發病機制亦不明確。部分報道稱BP 先于腫瘤發生，且BP皮損越重，并發腫瘤的風險越大[15]。部分相反，還有報道稱兩者伴隨發生，同時提出了副腫瘤性類天皰瘡的概念[16]。有文獻報道推測腫瘤特異性抗體與抗基膜帶抗體之間存在交叉反應，而多種腫瘤細胞分泌層黏連蛋白-322，促進腫瘤生長及轉移，這些抗體可同時累及基膜帶而引起BP，且BP與腫瘤存在共同的基因缺陷，這些是可能導致BP惡性腫瘤風險明顯升高的原因[17]。

我們研究發現BP惡性腫瘤風險明顯升高，雖然大部分BP患者在確診時即可發現并診斷腫瘤，但有部分腫瘤是在治療后隨訪發生，這有可能與BP患者治療應用糖皮質激素和免疫抑制劑相關，故臨床早期發現惡性腫瘤至關重要。為減少BP患者合并腫瘤漏診率，應及早診斷和干預，臨床醫生應時刻警惕高齡BP患者對反復持續治療效果不佳時，盡早篩查腫瘤指標。

血液系統惡性腫瘤包括白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等,占據常見十大惡性腫瘤第八位,且發病率逐年升高[18]。我們研究發現BP血液系統惡性腫瘤的發生風險明顯升高，具體機制尚不清楚。但有報道稱我們可能高估了BP組血液惡性腫瘤的發生風險，血液系統惡性腫瘤嗜酸性皮病臨床病理甚至免疫熒光均與BP相似，且皮疹與BP的大皰前期非常相似，其水皰亦可爆發，導致可能的誤診[19]。因此，我們建議在血液系統惡性腫瘤及疑似皮疹的患者中將直接免疫熒光作為首選診斷BP的方法。

實體惡性腫瘤與血液系統惡性腫瘤一樣均對患者的生存質量造成較大影響。惡性實體瘤常見病理類型主要包括鼻咽癌、肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌及宮頸癌等，惡性實體腫瘤遠處轉移是導致腫瘤患者死亡的主要原因。目前，惡性腫瘤的診斷主要依賴影像學、病理學檢查及腫瘤標志物等。盡管我們研究發現BP組實體惡性腫瘤的發生風險并未升高，但是相關研究規模較小，需要更多的研究證明其確定性。

本研究有以下不足之處: 首先各研究的數據來源、納入標準和入選時間各不相同，這可能導致一定偏倚存在。其次，很多研究未對BP的惡性事件發生率與對照組進行比較，納入研究數較少，雖然排除了臨床異質性，但整體異質性較大。第三，在某些研究中，未闡述明確的診斷標準，與BP臨床和組織病理學特征相似的其他自身免疫性大皰性疾病可能被混淆其中。第四，雖然我們通過統計學方法未發現發表偏倚，但不完全排除發表偏倚。第五，很多納入的研究本質上都是橫斷面的，我們建議研究人員進行了新的大樣本的前瞻性研究，進而試圖探尋BP發展過程中與惡性腫瘤的時間關聯及是否存在因果關聯。如若可以在BP人群中進行惡性腫瘤早期篩查，對惡性腫瘤人群進行早期干預，可能會降低惡性腫瘤的發病風險。