并發(fā)缺血性骨壞死的系統(tǒng)性紅斑狼瘡危險因素meta分析

于 琛 葛少莉 王慧敏

1青島市市立醫(yī)院皮膚科，山東青島，266011；2青島市市立醫(yī)院消化科，山東青島，266011

缺血性骨壞死(avascular necrosis, AVN)是長期血液供應不足導致的骨細胞壞死，常見于糖皮質(zhì)激素治療和過量飲酒人群，也是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)患者常見的并發(fā)癥[1]。隨著SLE治療方法的改善，預防和治療長期并發(fā)癥成了治療SLE疾病本身的工作重點，例如：關節(jié)炎、血管炎、動脈高壓、庫欣體征、雷諾現(xiàn)象以及神經(jīng)和腎臟系統(tǒng)受累等[2-5]，這其中就包括AVN并發(fā)癥。AVN的診斷取決于檢查方法(如X線、CT和MRI)和在疾病篩查時發(fā)現(xiàn)的無癥狀病例。后來，一些具有潛在的與SLE特征相關的病理生理機制被認為與AVN相關，如抗磷脂抗體通過增加小血管血栓形成的風險[6]，導致血管閉塞是AVN的致病過程。然而，這些與SLE相關的危險因素在AVN中的起因作用仍存在爭議。同時，有研究指出類固醇治療是AVN發(fā)生的誘導因素，糖皮質(zhì)激素可直接抑制成骨細胞，從而減少骨細胞形成[7]。一項有關SLE患者AVN患病率危險因素的綜述指出，合并AVN并發(fā)癥的SLE患者，其合并關節(jié)炎、口腔潰瘍、血管炎、動脈高血壓、庫欣體征以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟受累的風險更高[8]。然而，該文獻納入的文章總數(shù)較少，一些危險因素的研究之間存在較大差異。在此，本研究擴展了新近發(fā)表的研究以及其他數(shù)據(jù)庫的有關文獻，并增加了不同群體特征中合并癥之間的亞組分析以及發(fā)生風險概率推斷。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫PubMed、Medline、Cochrane圖書館，Web of Science和Embase從建庫開始到2019年12月,使用檢索詞lupus erythematosus, osteoporosis, osteonecrosis, avascular necrosis, risk factors作為關鍵字進行搜索，NoteExpress 3.2軟件用于篩選重復的文獻，語言僅限于英語。通過審查標題/摘要完整性，如果合適則獲得文獻全文。排除標準：(1)病例報道和綜述類的文章；(2)有更新稿件的研究；(3)重復報道的數(shù)據(jù)集群。

1.2 數(shù)據(jù)采集 由兩位作者閱讀提取納入文獻每項研究的數(shù)據(jù)，包括但不限于：作者，出版年份，研究地點，患者性別配比及年齡，樣本量，種族，疾病診斷時的平均年齡和持續(xù)時間，并發(fā)AVN的患者比例，以及各種危險因素下AVN和無AVN組對應的患者例數(shù)。遇到有分歧的數(shù)據(jù)可以討論解決，或者由第三位作者協(xié)商決定是否納入分析對象。

1.3 質(zhì)量評估及偏倚分析 根據(jù)STROBE聲明[9]的22項條目進行納入文獻報告質(zhì)量評估，低于10分的不作為本研究的分析對象。發(fā)表偏倚是影響本研究分析結果可靠性的影響因素之一，本研究利用納入研究對象的報告結果進行報告發(fā)表偏倚分析，檢驗分析結果是否受到發(fā)表偏倚的影響，以及對納入研究異質(zhì)性的控制。

1.4 統(tǒng)計學方法 森林圖是合并數(shù)據(jù)的常用描述性統(tǒng)計方法，使用隨機和固定效應模型合并同一類型和不同亞組的數(shù)據(jù)，以風險比值比(OR)和其95%的置信區(qū)間(CI)估計組間AVN患者相關高危因素的差異，并使用I2統(tǒng)計量來衡量研究之間的異質(zhì)性(0～100%)，其中較高的百分比差異表明研究之間的異質(zhì)性更高。I2值為25%、50%和75%，分別被認為具有低、中和高異質(zhì)性。 Tau2是研究方差之間的平方根，P值是度量異質(zhì)性檢驗結果。對于滿足薈萃分析標準的風險因素，利用隨機或固定效應模型來合并分析各個風險因素的效應量大小，P<0.05為具有統(tǒng)計學意義，最后將具有統(tǒng)計學意義的風險因素在有、無合并AVN的不同SLE亞組群體中進行P-scores評分排序，判斷不同風險因素的相對發(fā)生風險大小。P-score評分是基于點估計和網(wǎng)絡估計的標準誤差，衡量一種干擾因素i的作用優(yōu)于其他因素的確定性程度(在所有競爭性干擾因素中的平均值)，P分數(shù)越大，排序越高，則此干擾因素的風險越小。所有分析均使用R-4.0軟件和依賴的meta分析包完成。

2 結果

2.1 納入研究的篩選流程 如圖1所示，初步檢索相關文獻2907篇，經(jīng)去除1409篇重復文獻后對1119篇文獻的摘要進行了評估，其中379篇需要獲取全文作進一步篩選，去除無法獲取全文或合并其他復雜性疾病的病例報道和綜述文獻306篇。最后按照STROBE聲明[9](總分為22分)去除低于10分以下的文獻42篇，最終納入符合標準的文獻31篇。

圖1 文獻檢索與篩選流程

2.2 納入文獻基本情況 本研究納入文獻時間范圍從1976年至2017年，年齡1～57.5歲，各研究組中女性占比72%～100%，包括AVN患者1261例，患病率7.2%～56.8%，納入文獻的最低STROBE聲明評分為11分。由納入基本信息可以得知，AVN好發(fā)部位多變，常見部位有髖、膝和肘部等(表1)。

表1 納入文獻的臨床數(shù)據(jù)信息

2.3 異質(zhì)性及發(fā)表偏倚分析 通過漏斗圖對各研究結果進行異質(zhì)性檢驗和發(fā)表偏倚分析，異質(zhì)性檢驗(圖2)發(fā)現(xiàn)Faezi的研究異質(zhì)性貢獻占比較大，所以將此研究的報告結果從整體風險分析中給予去除。發(fā)表偏倚分析結果的漏斗圖(圖2)所示，研究集中并且左右對稱，偏倚檢驗結果t=0.14，P=0.88，因此發(fā)表偏倚在本研究中得到很好的控制，對分析結果的可靠性影響較低。

圖2 異質(zhì)性(圖 2左)及發(fā)表偏倚(圖 2右)分析

2.4 SLE患者AVN合并癥發(fā)生風險分析 AVN的患病率1.5%～35%，有癥狀的AVN平均患病率為8.5%，無癥狀AVN的平均患病率為31.2%，最常見的部位是股骨頭AVN。AVN在各個研究中的頻率(總體，有癥狀和無癥狀)具有較高的異質(zhì)性，因此通過亞組分析AVN與合并癥發(fā)生風險的關系。關節(jié)炎、庫欣體征、腎和神經(jīng)受累、血管炎和動脈高壓在AVN患者組均顯著高于無AVN患者(表2)。

表2 不同合并癥亞組分析合并效應量結果

亞組分析顯示：(1)合并神經(jīng)受累在有癥狀的AVN患者組顯著增多，但其發(fā)生風險明顯低于其他合并癥(如關節(jié)炎、庫欣體征、雷諾現(xiàn)象、腎臟受累、脫發(fā)等)(圖3)；AVN發(fā)生部位之間沒有差異，均在AVN患者組顯著增多。(2)關節(jié)炎是有、無癥狀的SLE患者最常見的合并癥之一，而在有癥狀的AVN患者組顯著高于無癥狀組，其發(fā)生風險較其他合并癥也是最高的。(3)庫欣體征和腎臟受累的合并發(fā)生風險在各亞組中AVN患者組均高于無AVN患者組。(4)動脈高壓和血管炎合并癥的發(fā)生風險在有、無合并癥的AVN患者組顯著高于無AVN患者組，而其發(fā)生風險相對于庫欣體征、腎臟受累、脫發(fā)和關節(jié)炎仍然較低(圖3)，并且分析結果表明其合并癥的發(fā)生在髖部的風險無明顯差異。(5)口腔潰瘍、雷諾現(xiàn)象、糖尿病和脫發(fā)合并癥在AVN和無AVN各亞組分析中均無顯著差異。

圖3 亞組分析AVN合并癥發(fā)生率的P-scores得分，評分越低發(fā)生風險越高

3 討論

綜合文獻基本資料顯示在SLE人群中有癥狀的AVN的平均患病率為8.5%，無癥狀的AVN的平均患病率為31.2%，有癥狀的髖關節(jié)AVN的平均患病率為65%，無癥狀的AVN的平均患病率為58%。這種變異可能是由于患者選擇的差異，如多數(shù)研究使用常規(guī)的X射線和骨掃描進行篩選，其敏感性遠低于MRI[14，36]，可能降低了AVN的實際報告例數(shù)。結果分析表明關節(jié)炎、庫欣體征、腎和神經(jīng)受累、血管炎和動脈高壓是影響AVN發(fā)生風險的重要危險因素，其中庫欣體征、動脈高壓、血管炎和腎臟受累是無癥狀AVN患者所特有的危險因素，庫欣體征、腎和神經(jīng)受累是髖部AVN患者所特有的危險因素，并且通過P-scores得分結果可以得出關節(jié)炎、庫欣體征和腎臟受累是AVN發(fā)生風險的重要危險因素。無癥狀AVN的臨床相關研究比較缺乏，因此納入的研究之間異質(zhì)性高，分析結果仍需要待完善資料后進一步驗證。

薈萃分析結果中關節(jié)炎和庫欣體征是AVN患者的重要危險因素，可能支持關節(jié)病變與糖皮質(zhì)激素在AVN發(fā)病機制中的重要作用。本研究納入的文獻有多個研究結果指出糖皮質(zhì)激素治療及其潛在的不良反應(如高血糖、感染和潰瘍等)均與AVN相關[2，5，1，17，19-21]，但糖尿病與口腔潰瘍在本研究中與AVN發(fā)生風險不存在顯著關聯(lián)。Kunyakham等[13]的研究指出接受高劑量類固醇治療的患者具有更高的感染性關節(jié)炎發(fā)生率，并且與治療時間呈正相關。

動脈高壓、血管炎、腎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累均與SLE患者發(fā)生AVN的風險存在顯著相關性，尤其增加有癥狀SLE患者的AVN發(fā)生風險。然而，疾病活動的評估時間點和AVN的記錄數(shù)據(jù)存在不一致性，這增加了研究治療時間與影響AVN發(fā)生存在密切關系的難度，也增加了檢驗血清學指標(如抗磷脂抗體)與AVN發(fā)生風險之間存在相關性的難度，因此有多個研究間得出不一致的結論。例如在Nevskaya等[37]的一項薈萃分析中就得出雷諾現(xiàn)象與AVN發(fā)生風險存在相關性的矛盾結論。

此外，本研究通過亞組分析得出無合并癥患者的高危AVN發(fā)生因素：庫欣體征、動脈高壓、腎臟受累和血管炎，盡管這些研究對象所占比重較小，仍然為進一步的探究并發(fā)AVN的高危因素提供重要線索。另外，需要指出這項研究具有一定的局限性，在一些研究中，患者群體相對較小，存在一定的選擇偏倚，其數(shù)據(jù)來源、結果的測量缺乏固定標準，很難將某種疾病特征相關的潛在風險與混雜因素區(qū)分開來。混雜因素的統(tǒng)一在檢驗統(tǒng)計學意義方面的影響具有重要作用，為減少混雜因素難以控制的影響程度，因此對于異質(zhì)性較高的亞組，用隨機效應模型確定每個風險因素在疾病發(fā)生風險中的統(tǒng)計學意義。

總之，我們的薈萃分析重新評估了SLE患者并發(fā)AVN的潛在風險因素，通過亞組分析及P-scores得分排序進一步揭示了各風險因素的權重占比，并強調(diào)了特定的研究設計與分析缺陷，因此強烈建議臨床科研人員進一步改善篩查SLE人群的方法技術，提高AVN發(fā)生相關高危因素的甄別能力。