唇炎診斷性新分類及其臨床診斷路徑

仇學梅 江潞

口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫學研究中心四川大學華西口腔醫院口腔黏膜病科，成都610041

唇炎是發生在唇部的炎性疾病的總稱。唇炎可以由日光照射引起，也可能是因為接觸或者攝入某些物質造成，又或者由不良習慣或自傷行為等造成，此外，唇炎也可能是某些系統性疾病的唇部表現（如扁平苔蘚、念珠菌病）或是系統性疾病的特有臨床表征（如克羅恩病、梅羅綜合征）。

唇炎的病因紛繁復雜、臨床表現多樣且不同唇炎的體征可有重疊，病理表現又時常不具備特異性，因此，唇炎的分類和準確診斷具有挑戰性。目前為止，國際上缺乏唇炎的公認分類方法。學者Liborija Lugovi?-Mihi? 和Amanda Oakley 從不同角度出發嘗試對唇炎進行分類[1]，2 種分類方法各有優缺點。目前為止，唇炎的分類以及基于分類的診斷仍然是唇炎診治中亟需解決的問題。鑒于此，本文采用“cheilitis”、“唇炎”作為主題詞、題名或關鍵詞檢索了Pubmed（檢索到期刊論文1 325 條）、中國知網（檢索到臨床醫學類期刊論文395 條）、維普（檢索到全部期刊來源論文488條）和萬方（檢索到醫藥衛生類期刊論文275 條）數據庫，檢索到2019 年之前發表的所有關于唇炎的中英文文獻，包括唇炎相關的綜述、論著、病案報告、臨床研究等。基于對上述文獻的學習總結和筆者的臨床實踐經驗，本文從唇炎的病因、臨床表現、病理特點及其與全身疾病及特殊疾病的關系出發，提出關于唇炎新分類及診斷流程的思考與建議。

1 已有的2種唇炎分類方法

1.1 Liborija Lugovi?-Mihi?分類

Liborija Lugovi?-Mihi? 等學者根據唇炎的病程特點及其與全身性疾病或其他疾病的關系將唇炎分為可逆性唇炎、持久性唇炎、與特殊疾病和全身疾病相關性唇炎3 類（表1）。該分類方案從病程、臨床轉歸及與特殊疾病和全身疾病的相關性出發進行分類，提示對頑固的不可逆性唇炎進行活檢確診，以早期發現、診斷疾病，防止疾病惡性轉化，有利于改善預后以及建立唇炎與全身情況關系的整體思維。局限性在于，部分唇炎可能同時具有兩種類型唇炎的特點卻被歸于其中一類，降低了分類的準確性。例如在該分類方案中，肉芽腫性唇炎和漿細胞性唇炎被歸于持久性唇炎，但這兩類唇炎也應屬于全身疾病相關性唇炎，單純地將其歸于持久性唇炎可能會導致臨床醫生忽略了該兩種唇炎與全身疾病的密切關系。

1.2 Amanda Oakley分類

Amanda Oakley 根據病因將唇炎分為感染或皮膚狀況引起的唇炎；過敏、毒素、藥物、外傷引起的唇炎；營養不良引起的唇炎3大類（表1）。該分類方法從病因出發對唇炎進行分類，強調從病因入手對唇炎進行診斷與治療，有利于對不同唇炎發病機制的理解并采取針對性的治療與預防管理。不足之處在于，其并未能涵蓋唇炎的所有常見類型，特別是全身系統性疾病和特殊疾病相關性唇炎。此外，對于病因不明確或涉及多因素的唇炎來說，會導致分類不準確的情況。例如口角炎既可以由感染因素引起，也可以由維生素B 缺乏導致，根據病因難以進行清晰地劃分。此外，對于病因不明的唇炎則難以根據該分類方案歸類。

表1 現有唇炎分類方法的比較Tab 1 Comparison of existing classification of cheilitis

2 關于唇炎新分類的思考

鑒于目前國際上唇炎的分類缺乏統一的標準，已提出的2種分類標準雖然各有優點，也有明顯的局限性。結合臨床實踐經驗并總結既往唇炎診療文獻與特殊病案報道的基礎上，筆者發現唇炎可以是只累及唇部的炎癥，或者與全身系統性疾病相關，甚至是系統性疾病的特征性或唯一表現。基于此，本文將從唇炎的病因、臨床表現、病理特點及其與全身疾病及特殊疾病的關系出發，對唇炎的分類提出新的思考。從唇部炎性疾病受累范圍及其與全身關系的角度嘗試將唇炎分為特發于唇部的炎癥和系統性疾病相關性唇炎（包括系統性疾病的特有唇部表征和系統性疾病的唇部表現2 個亞類）2 大類（圖1）。該分類方法旨在強調唇炎診斷過程中病因、病史、病程及全身系統因素的重要價值。

3 特發于唇部的炎癥

3.1 光化性唇炎

光化性唇炎是長期紫外線暴露引發的一種潛在惡性疾患，惡變率為3.07%[2]。該唇炎臨床表現多樣，常見體征包括唇紅蒼白、脫屑、慢性糜爛和潰瘍、白色斑塊、唇紅緣與皮膚之間界限模糊，唇紅萎縮，紅斑等[3]。觸診病損表面可有砂紙樣感覺[4]。光化性唇炎的唇紅角化斑塊可增厚、硬化、結節化，甚至快速生長，最終形成一個或多個潰瘍，引起出血和疼痛，出現此類癥狀時往往提示病損有癌變趨勢[3]。光化性唇炎的組織病理學表現包括角質層增厚、棘層厚度改變、上皮異常增生、血管周圍炎癥和結締組織嗜堿性改變，惡變后可出現鱗狀細胞癌的組織病理學表現[4]。

3.2 腺性唇炎

腺性唇炎是一種罕見的唇部慢性炎性疾病，病因不明。該病的發生可能與日光敏感性相關，臨床上多見于40 歲以上的成年人以及白種人[5]，且白化病患者更容易患病。該病主要影響唇部的小唾液腺及其周圍組織，臨床表現為小唾液腺發炎，腺體導管開口擴張，唇紅表面覆蓋厚黃色痂殼，痂殼易反復。下唇最常受累，但不會累及唇紅緣[5]。腫脹的嘴唇更容易受到紫外線輻射，從而誘發惡變，發展為鱗狀細胞癌[6]。該病的組織病理學表現是非特異性的，包括唾液腺導管擴張，管腔內黏液積聚，腺體纖維化，唾液腺慢性炎癥、導管嗜酸性化生和黏液化生[7]。

3.3 接觸或攝入化學物質

3.3.1 接觸過敏性唇炎 接觸過敏性唇炎是指由于接觸過敏原引起的唇部過敏性疾病[8]。口紅、香水、抗氧化劑和鎳是此類唇炎最常見的過敏原。臨床表現包括唇紅充血、水腫、皸裂、滲出、結痂、丘疹等。在臨床診療中，過敏應該是頑固性唇炎的重要考慮因素。接觸樂器的金屬成分造成的音樂人唇炎[9]以及接觸偶氮染料等造成的色素接觸性唇炎[10]等少見情況也屬于接觸過敏性唇炎。

3.3.2 攝入化學物質相關性唇炎 口服異維甲酸是治療痤瘡的一種安全而有效的臨床選擇，異維甲酸可以激活角質形成細胞中腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體，通過凋亡通路破壞表皮細胞生長和凋亡間的穩態，造成表皮屏障功能的破壞[11-12]。臨床表現為表皮脂質減少，角質層變薄，經皮流失的水分增加[13]。唇炎是口服異維甲酸最常見的不良反應，主要表現為唇部干燥、脫屑，且唇炎的發生表現為異維甲酸劑量依賴性[14]。服用阿維A膠囊的人也可能會出現類似的唇部癥狀[15]。

3.4 人為性唇炎

人為性唇炎常發生于有焦慮癥狀的年輕女性，由咬唇、吮吸等不良習慣或自傷行為造成的唇部炎癥。臨床表現為上皮過度角化，結痂和脫屑。組織病理學表現為非特異性炎性肉芽組織[16]。受損的唇紅黏膜可繼發金黃色葡萄球菌和念珠菌的感染[17]，病情嚴重時可伴劇烈疼痛，影響語言和進食[17]。由慢性損傷引起的剝脫性唇炎亦屬于人為性唇炎[16]，人為性唇炎是一種罕見的排除性診斷，確診后應注意對患者進行社會心理因素評估。

3.5 口角炎

口角炎的發生與感染、咬合垂直距離降低、佩戴義齒、過度攝入碳水化合物、維生素缺乏、微量元素缺乏（鐵缺乏）、長期使用抗生素等因素相關[18-19]，臨床表現為口角區域的紅斑、皸裂和結痂，通常伴有疼痛和瘙癢[20]。口角炎的具體發病機制不明，但角質細胞的分化或增殖紊亂可能是該病發生的關鍵因素[21]。

4 系統性疾病相關性唇炎

4.1 系統性疾病的特有唇部表征

4.1.1 漿細胞性唇炎 漿細胞性唇炎屬于漿細胞性黏膜炎，是一種罕見的原發性唇部炎癥性疾病[22]。該病病因不明，但慢性外源性刺激、高血壓和代謝異常被認為是其可能的病因[23]。該病主要發于下唇，臨床表現為唇紅部的紅斑，或暗紅色、棕色斑塊，邊界清晰，可伴有糜爛、潰瘍、皸裂、出血和結痂[24]。組織病理學可見特征性的真皮上層漿細胞的帶狀浸潤或真皮全層漿細胞的密集浸潤并伴有淋巴細胞和組織細胞浸潤[24]，這一特點可以區別于其他常見的炎性皮膚黏膜疾病。

4.1.2 濾泡性唇炎 濾泡性唇炎是光化性癢疹的唇部表現，光化性癢疹與機體對陽光的異常反應有關，主要影響皮膚、結膜和唇，尤其是下唇[25]。濾泡性唇炎臨床表現包括唇紅部的丘疹、脫屑、瘙癢、水腫、皸裂、潰瘍、出血、結痂、苔蘚樣斑塊以及色素沉著[25-26]，其中嚴重的瘙癢是該病較特異的臨床癥狀。唇部病損活檢顯示固有層特有的良好的淋巴濾泡形成，故稱為濾泡性唇炎。

4.1.3 肉芽腫性唇炎 頜面部肉芽腫病（orofacial granulomatosis，OFG） 是一種罕見的慢性肉芽腫性疾病，面部組織均可能受累。OFG 臨床表現多樣，包括唇部無痛性、非瘙癢性水腫，唇部皸裂，頰黏膜鵝卵石樣改變，口腔潰瘍，牙齦炎，牙齦增生和角膜炎[27]。OFG 也可以表現為表淺的琥珀色囊泡，類似于淋巴管瘤，但非常罕見[28]。該病的組織病理學特點為上皮下非干酪樣肉芽腫[27]。OFG 可采用手術和非手術治療，外科治療后口服強力霉素可獲得良好的長期療效[29]，注射平陽霉素和糖皮質激素，治愈率高，復發率低[30]。肉芽腫性唇炎是OFG 最常見的臨床表征[31]，以肉芽腫性唇炎作為疾病特有唇部表征的系統性疾病主要包括以下幾種。

1）克羅恩病是一種主要影響胃腸道的復發性、全身性炎性疾病[32]，20%～50%的克羅恩病患者有口腔表現[33]。肉芽腫性唇炎、黏膜硬化、頰部和牙齦腫脹、黏膜鵝卵石化和深線狀潰瘍是克羅恩病特有的口腔表征[34]。同時，克羅恩病還可出現口角炎、唇部裂隙、牙齦炎等其他不典型表現[35]。近30%的肉芽腫性唇炎病例與克羅恩病有關[36]。由于克羅恩病的口腔表現可能先于腸道炎癥或與腸道炎癥同時發生，且口腔癥狀在兒童中比成人更常見[35]，因此肉芽腫性唇炎對克羅恩病的早期診斷具有重要意義。

2） 梅羅綜合征（Melkersson-Rosenthal syndrome，MRS）的發病率為1∶1 250[37]，男女比例為1.1∶1[38]，是一種病因不明的罕見疾病。感染、自身免疫、神經營養因子、對食品添加劑的特應性反應和超敏反應，均可能與該病的發生有關[39]。MRS 表現為復發性口腔頜面部腫脹、復發性面癱和裂舌[40]，其中頜面部腫脹的最常見表現是肉芽腫性唇炎，有學者[41]認為肉芽腫性唇炎是MRS 的單癥狀形式。

3）其他以肉芽腫性唇炎作為的唇部表征的系統性疾病或全身狀態：接受肝移植的12 個月以下兒童發生頜面部肉芽腫性病變的風險較高，但其機制尚不明確[42]。研究顯示，兒童在肝移植后大約26個月后可能出現唇部腫脹、舌背息肉樣病變、黏膜鵝卵石樣改變和舌裂。

4.2 系統性疾病的唇部表現

唇炎也可能是系統性疾病的唇部表現，有些系統性疾病具有特異性的唇部表現，如紅斑狼瘡、扁平苔蘚、血管神經性水腫、大皰性疾病、多型紅斑、特應性皮炎、皰疹、口腔念珠菌病、結節病等。在這種情況下，表現在唇部的炎癥往往具有該類疾病特異性的臨床及病理特點并可以作為診斷該系統性疾病的線索和依據。與之相對，有些系統性疾病的唇部表現是非特異性的，如貧血、營養不良和糖尿病等，這些患者的唇炎表現則需要綜合患者的全身情況進行診斷。

值得注意的是，有些系統性疾病僅累及唇部時其臨床表現可能與該病的典型臨床表現不同，從而對該病的準確診斷提出挑戰。在這種情況下需要結合病程、病史、臨床表現，特別是組織病理學特點予以診斷。例如光化性扁平苔蘚是一種罕見的光敏性扁平苔蘚亞型，通常累及深色皮膚人群的光暴露區域[43]。僅發生在唇部的光化性扁平苔蘚可表現為復發性潰瘍和下唇的白色條紋，且往往缺乏其他皮膚和黏膜病損。過度的陽光暴露（如下頜前突）可作為診斷的參考依據[44]。尋常天皰瘡是一種累及皮膚和黏膜的自身免疫性疾病。當累及口腔黏膜時，其典型表現是大皰和糜爛，最常見的部位是頰黏膜，其次是腭、舌、唇黏膜和牙齦[45]。當尋常天皰瘡僅累及唇部時，可表現為下唇持續糜爛和結痂并伴有疼痛或灼燒感，在缺乏其他黏膜或皮膚損害的情況下，病理和免疫病理檢查的結果是確診的重要依據[46]。皮膚和黏膜利什曼病是由利什曼原蟲引起的一種寄生蟲病[47]，有報道顯示在極罕見的情況下該病可僅累及唇部，表現為唇部彌漫性腫脹、表面光滑、無壓痛，類似于肉芽腫性唇炎的臨床表現[48]，確診需要結合病理檢查。

5 唇炎診斷性新分類的優缺點

本文提出的唇炎診斷性新分類是從唇炎的病因、臨床表現、病理特點及其與全身疾病及特殊疾病的關系出發進行分類的，強調了病因、病史、病程及全身系統因素在唇炎診斷中的重要價值，有利于對唇炎進行全面評估，從而達到正確的診斷，這是該分類方法的優點。缺點在于，因為局限于唇炎的研究現狀以及不同唇炎病理表現之間的重疊性，該分類方法尚未建立基于組織病理學的分類參考。

6 小結

唇炎種類紛繁復雜，在上述分類方案的基礎上，本文提出了一個關于唇炎的標準化診療流程。鑒于在分類中顯示的病因、病史、病程、全身情況的重要性，全面的資料收集是準確診斷的基礎與關鍵。因此，唇炎患者的診斷首先要求對患者的主訴、現病史、牙科病史和系統性疾病史進行全面收集，包括患者有無暴露于特殊環境（如過度的紫外線刺激）、既往用藥史、可疑過敏原接觸史、是否有咬唇或其他不良習慣或自傷行為等，此外，可能的緩解因素也是需要收集的重要信息；口腔健康情況及牙科病史，全身健康情況及系統性疾病的治療史。體格檢查應包括唇、唇周皮膚、口腔、全身皮膚和其他部位黏膜以及相關的系統性疾病的體征都應全面收集。在此基礎上，根據鑒別診斷的需要，進行必要的唇部病損活檢以及針對性的實驗室檢查（包括微生物培養）。最后，綜合病史、臨床表現、實驗室檢查和病理檢查的結果進行診斷（圖2）。

圖2 唇炎的臨床診斷流程Fig 2 Flowchart for the clinical diagnosis of cheilitis

綜上，唇炎是唇部炎癥性疾病的總稱，唇部炎癥種類繁多，導致唇部炎癥的原因紛繁復雜，唇炎的臨床表現多樣且不同唇炎的癥狀體征可有重疊，部分唇炎病理表現可能不具備特異性，上述種種原因導致了唇炎準確診斷的困難性。唇炎的分類與診斷相輔相成。全面系統、科學合理的分類是臨床正確診斷的基礎與保障。正確的診斷也能進一步促進唇炎分類體系的更新和完善。此外，嚴謹系統的診斷流程，有助于對唇炎進行全面評估，從而促進唇炎的正確的診斷，是達到唇炎臨床成功治療的關鍵。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。