淺談新型冠狀病毒肺炎合并基礎病的中醫藥防治策略＊

王曉波 ，支文蘭 ，趙福來 ，常君麗 ，施 杞 ，王擁軍 ＊＊，楊燕萍 ＊＊

（1. 上海中醫藥大學附屬龍華醫院 上海 200032；2. 上海中醫藥大學脊柱病研究所 上海 200032；3. 教育部筋骨理論與治法重點實驗室 上海 200032；4. 石筱山傷科學術研究中心上海 200032；5. 施杞名中醫工作室 上海 200032）

2019 年12 月，新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）疫情在我國湖北武漢暴發，并向全國蔓延。此次病毒為首次在人體中發現的冠狀病毒新毒株，世界衛生組織于次年2 月宣布將感染該病毒所致的肺炎命名為COVID-19。《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第6 版）》指出，老年人是COVID-19 的易感人群[1]。截至 2020 年 2 月 11 日，中國疾病預防控制中心對中國內地44672 例COVID-19確診病例的流行病學特征分析發現，確診病例中合并高血壓患者比例為12.8%，死亡率為39.7%，合并糖尿病患者為5.3%，死亡率為19.7%，合并心血管疾病患者為4.2%，死亡率為22.7%[2]。即新冠肺炎患者合并的基礎性疾病是導致其病情惡化，甚至引發死亡的重要干擾因素。在此次疫情中，中西醫結合療法對新冠肺炎患者的防治起到了較為積極的作用。其中，中醫藥以整體觀及辨證論治理念為基礎，在新冠肺炎患者基礎病的治療方面展現出一定的優勢及特色。本文通過對病因病機理論分析，并結合中藥作用機制，旨在為中醫藥治療COVID-19合并基礎病提供一定理論參考。

1 糖尿病合并COVID-19

糖尿病是由于胰島素抵抗、胰島素分泌不足或胰高血糖素分泌過多而引起的以高血糖為特征的代謝性疾病。以往多項研究顯示，急性呼吸窘迫綜合征、甲型H1N1 流感、中東呼吸綜合征合并糖尿病的患者進展至重癥的發生率遠高于非糖尿病患者[3,4]。同時，糖尿病患者因持續高血糖狀態致其機體免疫機能下降，感染細菌和病毒的風險大幅度增加，罹患COVID-19 的可能性亦顯著上升。而更令人擔憂的是，糖尿病患者合并COVID-19后，機體處于強烈的應激狀態，控制血糖的難度增大，各種急性并發癥暴發的風險亦會增加[5]。在冠狀病毒肺炎患者治療過程中，糖皮質激素的使用雖起到一定減輕炎癥反應和減少肺損傷的效果，但同時亦給合并糖尿病患者的血糖控制造成不利影響[6]。

糖尿病屬中醫消渴病范疇，其發病主要與肺、胃、腎之陰津虧耗，燥熱偏盛相關。燥熱偏盛，陰津漸耗，氣無以附，久必傷氣，如《素問·陰陽應象大論》：“壯火之氣衰……壯火食氣。”正氣不足，衛表失固，外邪易犯，六淫、疫氣則觀虛而入。此次COVID-19在中醫上屬疫病范疇，病機為濕邪蘊郁，氣機不利，病位在肺脾，或及腸胃，與消渴病病位甚為切合。二病若合攻于肺，肺之宣降之用則亂，更若犯于中焦，脾失健運，則中焦之濕積聚為痰，肺之宣降之功則殆，使得合并糖尿病的COVID-19 患者較易出現病情惡化，甚或死亡，如《溫熱論》中“溫邪上受，首先犯肺，逆傳心包，肺主氣屬衛，心主血屬營。”其防治，則應遵循清熱解毒，養陰生津之法。

生地為清熱涼血，養陰生津之佳品，常用于消渴之侯的治療，對于溫熱時毒亦具有一定的療效，如《太平圣惠方·治時氣發斑諸方》：“（生地汁）治時氣熱毒在臟腑，欲發赤斑。”諸多經典方劑則重點吸收了生地這一藥用特性，如《丹溪心法·消渴四十六》所載消渴方立生地為君藥，取其寒涼以涼血生津，緩消渴血熱津傷之機；《溫病條辨·卷一》則將玉女煎中熟地改為生地，取其涼血清熱之功，以治溫病“氣血兩燔”之機。現代研究發現，生地中的多醣體可通過刺激胰島素分泌、降低糖原水平和促進β-細胞增殖等起到降低血糖的作用[7,8]，Zhang 等研究表明生地中的多聚糖能較好調節高血糖狀態[9]。臨床隨機對照研究則發現，生地注射液能夠有效地改善慢性阻塞性肺疾病患者的通氣功能，增加患者的肺活量[10]。基礎研究亦發現，與模型組對比，生地組在30 天時兔抗三型膠原在肺組織中的沉積明顯減少，且兔抗轉化生長因子β1受體數量顯著增加，提示生地可通過提高兔抗轉化生長因子β1受體數量以抑制兔抗III型膠原在肺組織中的沉積，從而起到對肺間質的調控和保護效應[11]。基于此，運用以生地為重要成分的方劑如消渴方、玉女煎加減，或在COVID-19 常規方藥基礎上結合運用生地及相關方劑，對于COVID-19 合并糖尿病表現為陰傷血熱之侯患者的中醫藥治療具有一定的參考意義。

麥冬具有養陰生津，潤肺止咳之功，善于肺胃陰虧，津液耗損諸侯的治療。其與人參、五味子構成生脈散這一經典方劑，奏益氣養陰之功，以解消渴之氣陰兩傷之機。竹葉石膏湯這一著名經方則吸納其為重要元素，以行清熱生津，益氣和胃之效，治療溫病等余熱未清，氣津兩傷證之侯。研究顯示，麥冬主要活性成分麥冬多糖具有良好的降糖特性和逆轉胰島素抵抗的能力[12]，對于心肌缺血也有較好的保護作用[13]。另一重要組分魯斯可皂苷元可通過抑制組織因子、核轉錄因子-κB 活化，以起到修復ICR 小鼠肺損傷的作用[14]。而沙參麥冬湯肺可下調間質纖維化小鼠血清層黏連蛋白和透明質酸水平，降低ECM 沉積，改善肺組織損傷的狀況[15]。因此，對于COVID-19 合并糖尿病表現為氣陰兩傷之候的患者，以麥冬為重要成分的生脈散、竹葉石膏湯等方劑加減治療可能是潛在的治療策略之一。

金銀花為清熱解毒，消腫止痛之良品，主要用于外感風熱、溫病初起、中暑、瘡瘍癤腫以及熱毒血痢疾的治療。其為銀翹散之君藥，《溫病條辨》中所述“太陰風溫、溫熱、溫疫、冬溫，初起……但熱不惡寒而渴者，銀翹散主之。”現代研究顯示，金銀花的四種多糖組分能夠有效地控制大鼠空腹血糖并改善胰島素抵抗的情況[16]。在慢性肺阻塞性肺疾病小鼠模型的生物學效應研究中，金銀花微粒可通過降低模型小鼠支氣管泡液中TNF-α、IL-6 水平，促進肺組織中彈性蛋白以及膠原分布的恢復，提示金銀花具有良好的肺臟的保護作用[17]。

蘆根具有清熱解毒、除煩止嘔、利尿等功效，常被用于治療熱病煩渴、胃熱嘔吐、肺熱咳嗽、肺癰吐膿等病證。故而桑菊飲等著名溫病方劑則針對性選取蘆根作為重要有效成分，行辛涼解表，疏風清熱，宣肺止咳之效，以治療肺系風溫之侯。基礎研究發現蘆根多糖作為蘆根主要活性成分，可通過改善糖尿病小鼠的糖耐量，降低糖化血紅蛋白，促進肝糖原合成，以起到控制血糖和預防并發癥的作用[18]。

綜上所述，糖尿病患者免疫力低下，較易感染COVID-19，而致新冠肺炎患者合并糖尿病比例較高。該類患者病情更易加重，甚或出現危重證候。疫情暴發時期，糖尿病患者應積極遵循醫囑口服降糖藥或胰島素治療控制血糖。而醫護工作人員則可針對不同地域、體質、季節等因素，擇“清肺排毒湯”“肺炎1 號”“銀翹散”“麻杏石甘湯”等為基礎方，結合運用麥冬、生地、金銀花、蘆根等藥，或以該類藥物為重要成分的消渴方、玉女煎、生脈散、竹葉石膏湯、當歸六黃湯等方劑，以扶正益陰，清熱解毒為法，為糖尿病合并COVID-19的防治提供合適的中醫藥方案。

2 高血壓或心血管疾病合并COVID-19

COVID-19 的全基因組表達譜與蝙蝠中的一種冠狀病毒相似度高達96%。其和SARS-CoV 具有79.5%的同源性，并且二者對應受體均為血管緊張素轉化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）[19]。病毒 S 刺突蛋白附著在細胞表面與ACE2 結合以進入胞質，隨后進行翻譯復制病毒RNA。病毒蛋白與子代病毒RNA 聚集、組裝，繼而被釋放感染其他細胞。有關研究發現ACE2 可能參與調控血壓[20,21]，而其他研究提示ACE2 不僅對于心功能具有調節作用，還對于動脈硬化斑塊起到重要的保護作用[22,23]。RAS 阻斷劑作為高血壓及部分心血管疾病常用藥物，有著上調、心、肺、腎中ACE2 表達的作用[24-25]。但該效應也增加了使用RAS 阻斷劑高血壓及心血管疾病患者感染COVID-19的風險，同時亦有可能加重這些患者的心肺腎組織損傷，給患者的治療造成了一定的影響。

高血壓中醫屬“眩暈”“頭痛”范疇，發病多由先天稟賦不足，后天過食肥甘，情志失調，痰飲內積，郁而化火，痰火逆犯，陰虛陽亢所致，其病位在肝、腎。中醫藥對于COVID-19 合并高血壓或心血管疾病的治療，固然需要重點關注患者肺系證候，根據其病機特點，予以及時有效的干預方案，但亦應協同常規降壓治療手段，對此類患者血壓予以有效調控，以盡量減少或暫時替代其患病期間RAS 阻斷劑的持續應用。而這一設想的實現，則可能需要對基于現代研究的特殊中藥進行優選。

菊花，肺、肝經之藥，具有疏風散熱，清肝明目，清熱解毒等功效。杞菊地黃丸這一臨床常用藥物則立菊花、熟地為君，奏清養肝木，益腎滋陰之功，廣泛用于眼科疾病、高血壓及心血管疾病的治療。同時，菊花亦為溫病著名方劑桑菊飲選為君藥，與桑葉相伍，共同發揮清熱解毒，宣肺止咳的功效。Chen等研究發現菊花中黃酮類化合物，如槲皮素、木犀草素、蒙花苷、刺槐素等，可通過調節 AKT1、ABCG2、CYP1A2、PI3K/Akt，HIF-1 等信號分子及 RAAS 系統，以起到降壓、改善血管功能的作用[26]。動物實驗提示，菊花有效成分中的蒲公英甾醇可通過抑制核轉錄因子-κB 和絲裂原活化蛋白激酶的活化，下調脂多糖誘導的促炎性細胞因子的表達，以顯著改善小鼠肺組織的炎癥情況[27]。即菊花及其活性成分對高血壓及肺組織損傷狀態均有一定的調節作用。

鉤藤為清熱平肝，息風定驚之良品。臨床常用方劑中，天麻鉤藤飲以鉤藤為君藥，行平肝熄風，清熱活血，補益肝腎之功，廣泛用于臨床高血壓的治療。羚角鉤藤湯，則取鉤藤清肝息風之性，以解溫病肝經熱盛，血熱生風之機。研究發現，鉤藤堿可通過刺激內皮一氧化氮合成酶磷酸化以提高一氧化氮產量，推動腎內皮依賴性舒張的恢復，以起到降壓和改善心血管功能的作用[28]。而在急性肺損傷大鼠模型中，鉤藤堿能通過抑制肺組織中核轉錄因子-κB 活化，減輕肺組織中免疫細胞浸潤，改善急性炎癥反應所致肺臟進一步損傷[29]。

枸杞具有滋補肝腎，益精明目等功效，為臨床治療高血壓病等心血管疾病的常用藥物。研究表明，枸杞可通過減輕氧化應激反應，調節心血管增殖和重塑功能，起到降血壓、保護心血管的作用[30]。更重要的是，枸杞多糖能夠調控AKT/eNOS 信號通路，以緩解ARDS 小鼠肺血管內皮屏障損傷，發揮保護肺組織的效應[31]。

白芍具有緩急止痛，養血柔肝的特殊功用，而在心血管疾病的治療中應用廣泛。臨床常用方劑中，鎮肝熄風湯重取白芍柔肝、養肝、平肝之性，以平高血壓、中風等疾患肝陰虧耗，風陽上擾之機。養陰清肺湯則以白芍與生地、玄參相伍，發揮養陰清熱，清肺止咳之用。總苷是白芍中含量較高的活性成分，其可有效下調高血壓模型大鼠血管緊張素水平，調節其血壓狀態[32]。同時，白芍總苷對心肌細胞亦具有良好的保護作用[33]。白芍活性成分對血管緊張素的調節作用可能與其緩急止痛功效存在一定的聯系，而該關鍵效應對以白芍為重要組成的方劑嘗試短時間段代替RAS阻斷劑應用于COVID-19合并高血壓患者的治療具有一定的提示意義。

綜上，對于高血壓合并COVID-19患者，雖然RAS阻斷劑的使用目前存在爭議，但可根據患者血壓情況進行調整。輕型患者可酌情停用ACEI、ARB 及利尿劑，改用鈣離子拮抗劑，或采取中醫藥治療，維持血壓及肺功能的整體穩定。重型新冠肺炎合并高血壓患者，應立即停用ACEI、ARB 及利尿劑，視患者血壓水平使用腎素抑制劑，或采用中醫藥療法短時替代RAS阻斷劑并兼顧肺系疾病的治療，以發揮中西醫結合的優勢，起到標本兼治的良好作用。基于前述分析，葶藶大棗瀉肺湯、宣白承氣湯、金花清感顆粒、疏風清熱膠囊等藥基礎上，結合運用菊花、鉤藤、枸杞、白芍，或杞菊地黃丸、羚角鉤藤湯、左歸丸、柴胡疏肝散等方劑，可能是高血壓及心血管疾病合并COVID-19 患者中醫藥治療較為合適的方案。

3 腫瘤合并COVID-19

腫瘤的發病率和死亡率呈逐年升高趨勢，并趨向于年輕化。2017 年中國癌癥中心公布的數據顯示，中國每年新增腫瘤病例約429萬例，占全球總數的20%，死亡約281 萬例[34]。Liang 等研究表明，腫瘤合并COVID-19患者比例為1.3%，其中肺癌患者最為常見。腫瘤本身，或化療、手術可導致患者全身產生免疫抑制狀態，使癌癥患者罹患COVID-19風險明顯升高，一旦發病其惡化速度更快[35]。

中醫藥防治腫瘤具有悠久的歷史，對于腫瘤的治療，始終堅持“治病必求其本的原則”辨證施治，將“扶正祛邪”“標本兼顧”等作為基本大法貫穿始終[36]，在預防復發轉移、抗多藥耐藥、增效減毒等方面發揮重要作用。

3.1 預防復發轉移

腫瘤術后復發轉移，是腫瘤治療失敗的重要原因，許多中藥有效成分在抑制腫瘤術后復發轉移方面有著一定的療效。研究顯示，雷公藤甲素可通過激活多種信號通路，發揮抑制肺癌細胞遷移、侵襲和轉移的作用[37]。Huang 等研究表明，斑蝥素能有效抑制核轉錄因子-κB p65 及 FAK 磷酸化水平，降低VEGF、白介素-8、MMP-9 活性，起到抑制腫瘤細胞侵襲和轉移的作用[38]。另吳茱萸堿能通過下調ERK 磷酸化水平，降低VEGF表達，抑制腫瘤細胞的轉移[39]。

3.2 抗多藥耐藥

腫瘤多藥耐藥形成機制復雜，多種基因、蛋白、信號通路都參與其中。漢防己甲素是中藥漢防己的主要成分，其能有效激活內源性凋亡途徑，同時抑制Erk1/2 和Akt1/2 信號通路，亦逆轉腫瘤多藥耐藥機制[40]。Zuo 等研究發現，苦參堿可通過抑制Pgp 表達，提高細胞內藥物濃度，逆轉膀胱癌細胞BIU-87/ADM細胞的耐藥性。川芎嗪是心腦血管疾病臨床治療的常用藥。而多項研究顯示，川芎嗪對肺癌、肝癌、乳腺癌細胞的多藥耐藥性亦具有一定的逆轉效應[41-43]。

3.3 增效減毒

化療作為腫瘤的常規治療方案，對預防腫瘤轉移、提高患者生存率具有重要意義[44]。但化療藥物常對心、肝、腎等重要臟器具有一定的藥物毒性。近年多項研究證明，中藥多糖聯合化療藥物能夠有效抑制腫瘤細胞增殖，增強機體免疫力，提高患者生存質量，且具有良好的增效減毒效果[45]。周曉芳等研究發現枸杞多糖聯合紫杉醇的使用可以降低藥物毒性在體內的積累，有效地保護腎功能[46]。黃芪多糖作為中藥黃芪的主要成分，可以增強機體免疫力，減低阿霉素對腎臟的損傷[47]。

綜上，腫瘤患者由于處于全身免疫抑制狀態，使患者罹患COVID-19 的風險更高、預后更差。針對未感染的腫瘤患者，疫情暴發時期的防治策略也應根據情況的不同做出調整。對于穩定期的腫瘤患者，可與其溝通以推遲化療或擇期手術，囑加強個人防護，或結合運用扶正益氣，清熱解毒等方藥，如玉屏風散、補中益氣湯、生脈散、沙參麥冬湯等。如腫瘤患者合并COVID-19，應基于“急則治其標，緩則治其本”的中醫治療思想，優先考慮治療新冠肺炎，堅持以“固本清源”為治療原則，在前方的基礎上，辨證論治，以配合雷公藤、斑蝥、重樓等祛淤活血之品控制腫瘤病情。

4 結語

圖1 COVID-19合并其他疾病的中醫藥防治策略

綜上所述，中醫藥療法對于新型冠中病毒合并基礎病的防治具有一定優勢及特色。如圖1 所示，在COVID-19 合并糖尿病的中醫藥防治策略上，應以清熱解毒，益氣養陰為法，可以“清肺排毒湯”、“肺炎1號”、“銀翹散”為基礎方，結合運用麥冬、生地、金銀花、蘆根等藥，或以該類藥物為重要成分的消渴方、玉女煎、生脈散、竹葉石膏湯等方劑。在合并高血壓或心血管疾病的中醫藥防治方案上，宜以清熱養陰，疏風平肝為法，可在葶藶大棗瀉肺湯、宣白承氣湯、金花清感顆粒等方藥基礎上，結合運用菊花、鉤藤、枸杞、白芍，或杞菊地黃丸、羚角鉤藤湯、左歸丸、柴胡疏肝散等方劑。對于COVID-19 合并腫瘤的患者，可以活血化瘀類中藥可多途徑預防腫瘤復發轉移，逆轉耐藥，如川芎、苦參、斑蝥、雷公藤。其中素體羸弱者，首當提高患者免疫力，增強體質，可投以玉屏風散、補中益氣湯、生脈散、沙參麥冬湯等具有益氣固表，扶正益陰功效的方藥。