針灸治療重癥肌無力如何取穴
——一項數(shù)據(jù)挖掘研究＊

孔 琪，姚菁怡，戴宗昊，紀 軍，陳立銘＊＊，吳煥淦

（1. 上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽醫(yī)院 上海 200437；2. 上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院 上海 200062；3. 上海市針灸經(jīng)絡研究所 上海 200030）

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種主要累及神經(jīng)和運動系統(tǒng)的自身免疫性疾病，發(fā)病原因復雜，發(fā)病機制為由于自身免疫而引起肌肉-神經(jīng)接頭功能障礙，主要臨床表現(xiàn)為骨骼肌無力、易疲勞、活動后加重，休息或服藥后減輕，疾病加重時易累及呼吸肌導致呼吸困難[1]。根據(jù)一項基于醫(yī)保數(shù)據(jù)的研究顯示，我國南方MG 年平均發(fā)病率約為1.55-3.66/10 萬人，MG 患病率約為2.19-11.07/10 萬人[2]。目前臨床主要依據(jù)改良Osseman 分型法，根據(jù)MG 的部位、嚴重程度及病程將MG 分為I 型（眼肌型）、IIA 型（輕度全身型）、IIB 型（中度全身型）、III 型（重度激進型）、IV 型（遲發(fā)重癥型）、V 型（肌萎縮型）共六型。其中全身型（除眼肌型外五型）已被列入2018 年國家衛(wèi)生健康委員會等五部委聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》[39]。

針灸治療作為1 種中醫(yī)外治法，在治療神經(jīng)系統(tǒng)及運動系統(tǒng)疾病上具有一定優(yōu)勢[3-4]。1項Meta分析顯示針灸結合藥物對于MG 患者有益，但僅限于長期治療[5]。也有研究認為目前針灸對于MG 治療作用的證據(jù)仍然不足，其原因可能是治療方案差異性較大，在取穴、手法、刺入深淺等因素上缺乏標準[6]。

因此，筆者收集了自建庫至2019 年12 月31 日國內(nèi)外針灸治療MG 的臨床研究文獻，建立數(shù)據(jù)庫，并利用Excel2015、SPSS 等軟件提供的數(shù)據(jù)挖掘算法分析針灸治療MG的應用方法及取穴規(guī)律，總結目前MG的經(jīng)脈穴位組方規(guī)律，為針灸治療MG 的標準化提供參考，以期增進針灸療法在臨床上治療MG的應用。

1 研究對象及研究方法

1.1 檢索工具

中文數(shù)據(jù)庫：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WANGFANG）、維普全文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）；外文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Web of Science。

1.2 檢索方法

中文檢索關鍵詞為：重癥肌無力+針灸/針刺/電針/艾灸；英語檢索關鍵詞為：myasthenia gravis+acupuncture/electroacupuncture/moxibustion。

1.3 納入標準

納入標準：①文獻類型：臨床研究類論文，并至少有自身前后對照以支持療效，及具有對研究結果的分析②研究對象：依據(jù)西醫(yī)診斷標準明確診斷為MG 的患者③治療方法：治療組采用單純針灸或以針灸為主的治療方法。

排除標準：①綜述、文摘、理論探討、經(jīng)驗總結、個案報道、動物實驗等文獻②重復檢出或重復發(fā)表的文獻，對此保留一篇③屬于會議論文的文獻④針灸治療具體取穴不明確的文獻⑤單臂研究中樣本量小于10例、雙臂及多臂研究中針灸治療組樣本量小于10例的文獻⑥無法獲取全文、信息不全或錯誤的文獻。

1.4 數(shù)據(jù)處理

1.4.1 資料提取

閱覽所有納入文獻的全文，提取文獻中的所需信息，包括：篇名、治療方法及取穴處方。根據(jù)《經(jīng)脈腧穴學》[7]確定穴位的歸經(jīng)，無歸經(jīng)但在書中相關章節(jié)有記載的穴位，歸為經(jīng)外奇穴；流派特殊穴、經(jīng)驗穴等統(tǒng)一納入經(jīng)驗穴。在統(tǒng)計過程中，同一處方中有多個同一歸經(jīng)或同一穴位的，計為1次。

1.4.2 統(tǒng)計分析和數(shù)據(jù)挖掘

利用Excel2015 版對治療方法、取穴頻次、取經(jīng)頻次進行統(tǒng)計計算，統(tǒng)計臨床治療MG最常使用的穴位。

使用SPSS 23.0 對經(jīng)脈及穴位處方采用病例數(shù)加權后進行聚類分析，以找出臨床常用的經(jīng)脈穴位組合；對于符合正態(tài)分布及方差齊性的數(shù)據(jù)，采用t檢驗比較。

圖1 文獻檢索流程圖

利用SPSS Modeler18.0 構建Apriori 算法對穴位及經(jīng)脈進行關聯(lián)性分析，找出兩個或以上穴位之間的使用規(guī)律。設置支持度10%置信度80%，并根據(jù)支持度大小對結果進行排序。支持度表示前后項同時出現(xiàn)的概率，置信度表示前項出現(xiàn)時后項出現(xiàn)的概率。

為采集主要信息，避免冗雜信息，本文選用取穴頻次排在前10的穴位進行聚類和關聯(lián)性分析。

1.5 檢索結果及初步處理

在各數(shù)據(jù)庫共檢索到395 篇相關文獻，初篩后保留86 篇，通過閱讀全文，最終納入68 篇，涉及病例2884 例（圖 1）。根據(jù) Gilhus N E 等[8]和 Grob D 等[9]的研究，眼肌型患者約占MG 患者總數(shù)的20%。故對于未聲明西醫(yī)診斷分型的案例數(shù)的文獻，本文按照20%的比例將病例納入眼肌型，其余80%歸入全身型計算。

2 結果

2.1 納入文獻的概況

關鍵詞初篩共395 篇文獻，其中中文文獻380 篇，英文文獻15 篇，未篩得其他語種文獻。其中全部15篇英文文獻均為個案、綜述及動物實驗類，不符合納入標準，故排除。本文共納入68 篇文獻，皆為中文文獻，其中以回顧性研究及對照研究居多，所有提及的研究均在中國大陸范圍內(nèi)開展。文獻的時間跨度長，納入文獻的最早發(fā)表時間為1984 年[10]。所有文獻所有納入文獻中眼肌型MG 類型的數(shù)量占總數(shù)的50%，而在混合類型的文獻中，又有一部分病例為眼肌型MG類型。故目前發(fā)表的針灸治療MG的文獻中，眼肌型MG 類型占大多數(shù)。僅有1 篇文獻觀察了針灸治療危重癥MG 呼吸衰竭的療效[11]，可見針灸目前以治療輕中癥MG為主。

在納入文獻中，有18篇未提及病例的具體西醫(yī)分型，5篇文獻提及分型但未說明具體例數(shù)，總共占到總數(shù)的33.82%。大多數(shù)文獻對于中醫(yī)辨證分型及加減配穴有所提及，此分型及配穴一般基于研究者的臨床經(jīng)驗，而不是統(tǒng)一的標準。

2.2 治療方法分析

對納入的68 篇文獻中采用的治療方案進行統(tǒng)計和分析，單純使用針刺的為11 篇，全部分析結果見下表（表1）。為了更好的療效，針刺常與艾灸、口服藥物、推拿等其他治療方法結合，其中以針刺和艾灸的結合最為多見，也有部分文獻中選用火針、穴位注射、耳穴貼壓、藥酒按摩等方法共同使用，數(shù)量較少，因此歸為其他類別。

2.3 針灸治療MG歸經(jīng)分析

2.3.1 歸經(jīng)頻次分析

對納入的68 篇文獻中用到的經(jīng)脈的頻次進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)所有的十四正經(jīng)都有用到，根據(jù)經(jīng)脈的使用頻次排序，結果見下圖（圖2）。針灸治療MG最常用到足少陽膽經(jīng)、足陽明胃經(jīng)、足太陽膀胱經(jīng)，而經(jīng)外奇穴、足太陰脾經(jīng)、手陽明大腸經(jīng)等也多用到。陽經(jīng)的頻次顯著高于陰經(jīng)（P＜ 0.01）。

2.3.2 歸經(jīng)關聯(lián)性分析

對于選用穴位的歸經(jīng)進行關聯(lián)規(guī)則分析，在支持度前10 項中，足陽明胃經(jīng)-足太陽膀胱經(jīng)、足少陽膽經(jīng)-足太陽膀胱經(jīng)、足陽明胃經(jīng)-足少陽膽經(jīng)及足少陽膽經(jīng)-足陽明胃經(jīng)的組合出現(xiàn)的支持度最高，為86.567%；足三陽經(jīng)的相互配伍占據(jù)了前9 位，全部分析結果見下表（表2）。

2.3.3 歸經(jīng)聚類分析

標度為20 時，可將歸經(jīng)分為兩類；標度為15 時，可得到4 個有效聚類群：手少陽小腸經(jīng)-督脈、足太陽膀胱經(jīng)-足少陽膽經(jīng)-足陽明胃經(jīng)、手陽明大腸經(jīng)-足太陰脾經(jīng)、手厥陰心包經(jīng)-其他六條經(jīng)脈。全部分析結果見下圖（圖3）。

圖2 歸經(jīng)頻次圖

表1 治療方法統(tǒng)計分析

表2 歸經(jīng)置信度表

2.4 取穴分析

2.4.1 取穴頻次分析

對納入的文獻中所用到的穴位進行頻次統(tǒng)計，共計穴位102 個，總計使用次數(shù)為622 次。其中眼肌型用到穴位71 個，共計使用次數(shù)441 次；全身型用到穴位80 個，共計使用次數(shù)267 次。對用到的穴位的使用頻次排出前10，按降序排列，結果見下表（表3）。由下表可見在全部類型以及全身型MG 類型中足三里的使用頻次排在第1，且與第2 位有較大差距；眼肌型MG類型中陽白、足三里、攢竹的使用頻次分列前2，3者差距較小，但第4位與前3差距較大。

圖3 MG全部病例歸經(jīng)聚類分析樹狀圖

表3 MG取穴頻次表

2.4.2 取穴關聯(lián)性分析

對于全部類型進行關聯(lián)規(guī)則分析，按降序排列。在支持度前10 項中，陽白-足三里、攢竹-足三里同時出現(xiàn)的支持度最高，都是53.731%，同時置信度都為80.556%；此外三陰交-足三里、合谷-足三里的支持度也較高，當選用三陰交時，再選用足三里的概率為52.239%；選用合谷時，再選用足三里的概率為44%。

對眼肌型MG 類型的取穴進行關聯(lián)規(guī)則分析，按降序排列。在支持度前10 項中，陽白-攢竹同時出現(xiàn)的支持度最高，為75.51%，同時置信度為83.784%；此外支持度前4位都為陽白-攢竹-足三里互相配伍。

對全身型MG 類型的取穴進行關聯(lián)規(guī)則分析，按降序排列。在支持度前10 項中，三陰交-足三里同時出現(xiàn)的支持度最高，為62.069%，同時置信度為94.444%；此外前4項與第6項皆為足三里-三陰交-合谷互相配伍。全部結果見下表（表4、表5）。

2.4.3 取穴聚類分析

全部類型的取穴聚類結果見下樹狀圖（圖4A），標度為 20 時，分為 2 類；標度為 10 時，可得到 3 個有效聚類群：絲竹空-陽白-魚腰、三陰交-足三里、陽陵泉-曲池-合谷。眼肌型MG 類型的取穴聚類結果見下樹狀圖（圖4B）標度為12時，可得到4個有效聚類群：陽白-攢竹-絲竹空-足三里、三陰交-魚腰、百會-四白、合谷-太陽；全身型MG類型的取穴聚類結果見下樹狀圖（圖4C）標度為10時，可得到3個有效聚類群：三陰交-合谷-手三里-足三里-陽陵泉、攢竹-曲池、百會-內(nèi)關-委中。

表4 MG置信度前10關聯(lián)分析表（全部）

表5 MG置信度前10關聯(lián)分析表（眼肌型及全身型）

3 討論

3.1 MG的中醫(yī)治療概述

在我國，MG 除了現(xiàn)代醫(yī)學的治療外，對于中醫(yī)藥的多種治療方案也有著一定的應用。MG 主要屬于中醫(yī)“痿證”的范疇，主流學說認為其病位主要在脾胃、久病可及肝腎[12,13]。究其各證各階段，無一不屬于脾：初期起病于眼胞，為眼之肉輪，屬脾；中期四肢無力，“怠墮，嗜臥，四肢不收[14]”，屬脾；危候呼吸困難，大氣下陷，屬脾。也有學者認為其或屬肝[15-16]，或屬伏邪[17]等，也可參考。痿證病變部位在筋脈肌肉，但根于五臟虛損。肺主皮毛，脾主肌肉，肝主筋，腎主骨，心主血脈，五臟病變，皆能致痿。

一般認為，眼肌型MG 與脾密切相關，治療時宜從脾入手[18]。而使用針刺療法時，有學者認為[19]應當取眼周陽明、督脈、太陽皮部，以達到標本兼治的效果。臨床上常有針藥結合治療眼肌型MG 者[20,21]，有著一定的療效。全身型MG 一般由眼肌型發(fā)展而來，病情變化更為復雜。依據(jù)相關指南[40,41]，中醫(yī)內(nèi)科主要采用分期分證，包括脾胃氣虛、脾腎兩虛、氣陰兩虛等主證，并顧及兼證的法則，以脾胃為核心，補脾益氣升陽為主要方法遣方治療。用方主要有補中益氣湯、生脈散、升陷湯等。針灸則主要是以主穴分型加減治療，主穴包括中脘、血海、氣海、脾俞、腎俞、足三里等。另有絡病理論主張依據(jù)奇經(jīng)進行針刺及方藥治療[22,23]。目前方藥與針灸治療在指南中的推薦等級皆為IV級，仍需要更多的臨床研究支持。

3.2 本研究結果的分析

3.2.1 對經(jīng)脈選取的分析

圖4 MG取穴聚類分析樹狀圖

基于2.2.1的分析結果，可得出陽經(jīng)比陰經(jīng)更為常用，其中最常用于治療MG 的3 條經(jīng)脈分別為足陽明胃經(jīng)，足少陽膽經(jīng)和足太陽膀胱經(jīng)，且足陽明胃經(jīng)與足少陽膽經(jīng)的使用頻次并列第1。且基于2.2.2的分析結果，足陽明胃經(jīng)，足太陽膀胱經(jīng)、足少陽膽經(jīng)3 條經(jīng)絡配伍的支持度占據(jù)了前9 項。由上可知，目前針灸臨床治療MG 的穴位歸經(jīng)多為足陽明胃經(jīng)，足少陽膽經(jīng)和足太陽膀胱經(jīng)，即足三陽經(jīng)。

《靈樞·邪氣臟腑病形》云：“中陽則溜于經(jīng)，中陰則溜于府”，即陽經(jīng)多見外經(jīng)病證，陰經(jīng)多見內(nèi)府病證[24]。MG 的臨床主要癥狀為肌肉萎縮，屬于外經(jīng)病證。《內(nèi)經(jīng)》認為“治痿獨取陽明”。《靈樞·根結》曰：“太陽為開，陽明為合，少陽為樞……合折則氣所止息，而痿疾起矣。故痿疾者，取之陽明。”在經(jīng)絡循行上，足三陽經(jīng)共榮于頭面，聚于眼周，散于全身。以足三陽為主治療MG，不但考慮到了MG 的眼部起病，同時也應對其全身而痿的癥狀，健其陽氣，是為治療的核心經(jīng)脈。而其他經(jīng)脈根據(jù)病人兼證的不同，各有配伍加減，如有肺熱津傷兼證時，加手太陰肺經(jīng)的穴位，體現(xiàn)了“辨證論治”的思想。

3.2.2 對穴位選取的分析

基于2.3.3 的分析結果，全部類型中，頭穴和體穴聚為2 類，展現(xiàn)了良好的區(qū)分性，也提示眼肌型MG 和全身型MG 的取穴應當區(qū)分研究。眼肌型MG 類型的穴位頻次前5 依次為陽白、足三里、攢竹、合谷、魚腰。其中陽白、攢竹、魚腰為治療眼部疾病的近端取穴，體現(xiàn)了遠近相配的取穴原則。全身型MG 類型穴位頻次前5 依次為足三里、陽陵泉、三陰交、合谷、手三里，其中足三里占比9.4%，遠高于居第2 位，占比6.7%的陽陵泉。同時，足三里在全部病例取穴中位居第1，眼肌型MG取穴中位居第2。由上可知，足三里是針灸治療MG的主穴。

足三里是足陽明胃經(jīng)之合穴，合治內(nèi)腑，能理氣健脾、補益氣血、強壯身體、提高免疫力，是治療MG 配穴的基礎穴與核心穴。大量臨床及動物實驗發(fā)現(xiàn)針灸足三里等穴位可提高血清中免疫球蛋白包括凝集素、溶血素、中和抗體等及增加抗體、形成細胞數(shù)升高補體等[25]。此外，王洪峰團隊的多項動物實驗結論證實，針刺足三里、脾俞、腎俞等穴可有效改善自身免疫性重癥肌無力大鼠神經(jīng)肌肉接頭ARCH、IL-12、IL-18等多項免疫學指標的表達[26-32]。在本文的分析中，足三里在全身型取穴頻次中位居第1，眼肌型MG取穴頻次中位居第2，可見臨床上無論是對眼肌型還是全身型的治療，足三里都發(fā)揮著重要的治療作用。

基于2.3.2 和2.3.3 的分析結果，可發(fā)現(xiàn)聯(lián)合取穴有一定規(guī)律。例如基于取穴的關聯(lián)性分析，陽陵泉、足三里、三陰交兩兩搭配或者同時使用是全身型MG類型中常見的配穴方案，而在眼肌型MG 類型中，陽白-攢竹、魚腰-攢竹、絲竹空-攢竹、百會-陽白等配穴方案較為常見。可見治療MG 的聯(lián)合取穴已具有一定的經(jīng)驗基礎，具有轉化為理論的可能性，可在臨床上進一步研究。

3.3 優(yōu)勢、不足與展望

本研究是首個對現(xiàn)有的針灸治療MG 的臨床文獻進行數(shù)據(jù)挖掘的研究，一定程度上反映了基于文獻的MG 取穴規(guī)律，具有參考意義。本研究也少見地采用了病例數(shù)加權的方式進行統(tǒng)計計算，這對于病例本就不多的罕見疾病研究來說，能夠更突出具有普遍意義的針灸治療方案。MG 針灸取穴常基于臨床針灸醫(yī)師的經(jīng)驗，因此易有不同點，且由于納入文獻的年限要求較為寬泛，故納入文獻中的取穴常不參考指南，但有效性依然普遍較為顯著。對MG 臨床針灸取穴的數(shù)據(jù)挖掘有利于總結目前針灸臨床治療MG 的處方現(xiàn)狀，探尋臨床治療中使用的穴位的共性，并給予關聯(lián)用穴的數(shù)值，可一定程度上指導后期臨床取穴，對臨床相關處方進行進一步修改和完善，并促進針灸治療MG進行更為深入的臨床研究。

本研究的不足之處有以下方面：①納入文獻的數(shù)量有限，整體質量較低。絕大多數(shù)納入的文獻在方法學上有缺陷，文獻在治療方法的選擇上異質性較高，降低了研究結論的穩(wěn)定程度。②統(tǒng)計方法上有局限性。本研究采用病例數(shù)加權處理了取穴方案，使得病例數(shù)更大的方案更為突出。但相對地，當納入文獻的可信度較低時，也會對結論產(chǎn)生影響。同時本文暫未采用有效率對取穴方案進行校正，故難以突出更為有效的方案。③眼肌型MG 類型占未分型的病例數(shù)的20%屬于估算值。在實際情況下，選擇針灸治療的MG 患者一般以輕中癥為主，所以20%的估算比例應當是偏低的。④穴位選取的數(shù)據(jù)分析結果與現(xiàn)有的指南的推薦方案有差別。由于文獻報告的輕中癥患者較多，導致對應的選穴方案權重大于其它證型，最終分析結果以反映對早期病位在脾胃的MG 的治療用穴及對應歸經(jīng)為主，大多病例尚未及肝腎，因而未涵蓋MG證型的全部情況。

現(xiàn)有針灸治療MG 的研究數(shù)量少于中醫(yī)對MG 的研究。誠然MG 屬于罕見病，臨床研究具有一定困難，然而觀通過測病例的主客觀指標，從而進行較為深入全面的臨床研究依然是可行的。相關的基礎研究成果也提示了針灸治療MG 具有潛力[33]。目前針灸治療MG 的相關文獻主要以治療眼肌型及輕中癥MG 患者為主，同時也有少量臨床研究顯示針灸參與MG 危象的搶救的效果較好[11]。筆者認為，在符合醫(yī)學倫理的前提下促進用針灸對重癥MG 患者的治療，或可使針灸治療MG進入新階段。

此外，本次研究也發(fā)現(xiàn)，目前缺乏以艾灸為主來干預MG 的臨床研究，僅有一些研究采用了溫針灸作為治療方式[34-36]。實際上作為針灸的重要組成部分，艾灸溫陽健脾的功效為中醫(yī)界所公認[37]，艾灸對于免疫的干預作用目前已經(jīng)被證實[38]，故相關的臨床研究也是未來的發(fā)展點之一。希望通過研究和實踐，針灸未來能在改善肌力，調節(jié)免疫功能，緩解藥物副作用，增進生活質量等方面為MG患者做出更多貢獻。