二陳湯合三子養親湯治療慢性阻塞性肺病急性加重期療效的Meta分析＊

甘盼盼 ，劉 玲 ，丁 念 ，黃 芳

（1. 湖北中醫藥大學中醫臨床學院 武漢 430065；2. 華中科技大學同濟醫學院附屬武漢市中心醫院武漢 430014；3. 武漢市中醫醫院 武漢 430060）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是因有害顆粒或氣體造成的以氣流受限為特征的呼吸道疾病[1]。COPD 是目前世界上第四大死亡原因[2]，中國慢阻肺患者大約有1 億，≥40 歲的患病率達到了13.7%[3]。AECOPD 發生率為14%～34%，是導致COPD 患者死亡的重要原因[4]。根據2019版全球慢阻肺倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD），對于 AECOPD 治療主要采取短程激素治療、抗生素治療、霧化以及經鼻高流量氧療等預防和維持性治療[5]，但對于改善預后、提高COPD患者生活質量上尚無良法。

AECOPD 屬中醫之“肺脹”“喘證”，《素問·大奇論》曰：“肺之雍，喘而兩胠滿”，其基本病機為肺失和利，脾不運化，腎氣不納，以致痰氣交結，搏積于內，“肺脹而咳，或左或右不得眠，此痰夾瘀血礙氣而病”（《丹溪心法》）。因此對于AECOPD 的治療，需以化痰理氣為先，痰消則氣順，氣調則痰去。二陳湯行肺脾之氣以化濕痰，三子養親湯利肺健脾溫腎以祛濕痰，是治療肺系疾病的常用、有效方藥。《本草備要》言：“治痰通用二陳”。網絡藥理學分析發現二陳湯與COPD 有45 個共同預測靶點，主要通過TNF 和HIF-1通路抑制炎癥因子表達、改善肺部血管重構[6]。相關動物實驗表明二陳湯能有效調節COPD 模型大鼠信號轉導蛋白Smad3，4，6，7 基因表達、抑制細支氣管管壁細胞外基質、上調HDAC2同時抑制TGF-β1基因表達，改善肺功能，抑制細支氣管及肺組織結構重塑，從而減輕炎癥狀態、保護肺組織[7-8]。《本草綱目》謂三子養親湯能“下氣定喘，治痰，消食除脹”。通過網絡藥理學分析發現，三子養親湯能提高EGF和EGFR表達，減輕氣道發反應，且抑制TNF-α、IL-6、促進VEGF 表達減輕炎癥反應、修復肺損傷[9]。動物實驗表明，三子養親湯能顯著降低 IL-17 和 IL-4、升高 IL-2 和 IFN-γ 水平，調節Th17/Treg，從而改善肺部炎癥浸潤、調節機體免疫、減輕氣道反應[10-12]。AECOPD 作為合并急性炎癥反應的肺部氣流受限性疾病，而基于中醫基礎理論的網絡藥理學分析及動物實驗均能證實二陳湯、三子養親湯能通過抑制炎癥狀態、減輕氣道反應、改善血管重構、增強免疫等多通路、多維度治療肺部疾病，契合AECOPD 的發病機制，但需要相關臨床研究予以證實。近年來，運用二陳湯合三子養親湯治療AECOPD的報道日益增多，但研究類型設定、樣本量納入、觀察指標、療效標準良莠不齊，目前尚缺乏大樣本、多中心、多維度的系統評價方法。本研究旨在結合前期相關研究結果，通過Meta 分析的方法進行整合，評價文獻質量，系統分析二陳湯合三子養親湯治療AECOPD臨床有效率，對血氣分析、炎癥介質的影響，以及安全性評價，充分明確其作用機制，為AECOPD 的臨床治療提供更科學、客觀、有力的依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

2 名 檢 索 人 員 獨 立 檢 索 CNKI、WanFang Data、CBM、VIP、PubMed、EmBase、Web of Science、Cochrane Library 數據庫，檢索國內外公開發表的關于二陳湯合三子養親湯治療AECOPD的RCTs，搜索時間為建庫至2020年5月15日。

通過主題詞結合自由詞的方式在相關數據庫進行檢索，中文主題詞以“肺疾病，慢性阻塞性”、“慢性阻塞性肺病”“COPD”、“慢阻肺”、“急性加重”、“AECOPD”、“二陳湯合三子養親湯”、“二三湯”為主；英文檢索詞包括：“Pulmonary Disease，Chronic Obstructive”、“Chronic Obstructive Pulmonary Disease”、“COPD”、“COAD”、“acute exacerbation”、“AECOPD”“erchen decotion”、“sanzi yangqin decotion”。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準

①限定研究類型為RCTs，不限定使用盲法。②研究對象為AECOPD 患者。③干預措施：試驗組為二陳湯合三子養親湯單用或聯合常規治療，對照組為西醫常規治療，不限定給藥途徑及療程。④結局指標：臨床有效率、肺功能檢測（包括FEV1 占預計值百分比、FEV1/FVC、MVV）、血氣分析（包括PaO2、PaCO2）、炎癥因子（包括WBC、N%、CRP）、不良反應，以上觀察指標至少包含1項。⑤數據完整且符合研究要求。

1.2.2 排除標準

①重復發表文獻。②非RCTs 或試驗設計不嚴謹。③不符合AECOPD 診斷標準，或非處于急性加重期，或合并嚴重呼吸功能衰竭以及其他臟器功能衰竭需手術治療。④試驗組干預措施中非以二陳湯合三子養親湯為主要治療方藥。⑤動物試驗、病例總結、臨床經驗。

1.3 資料提取

由2 名研究者（甘盼盼、丁念）根據預定的納入標準和排除標獨立進行文獻篩選，通過閱讀文獻提取第一作者姓名、文獻發表年份、所采用的具體隨機方法、是否運用盲法、基線是否具有可比性、是否采用分配隱藏、不良反應、診斷標準、療程、效應指標等相關數據，將檢索出的所有結果導入NoteExpress 文獻管理軟件。對比篩選結果，出現差異通過討論或咨詢第三方（劉玲）來討論最終納入或者排除。

1.4 文獻質量評價

研究者通過Cochrane“偏倚風險評估”工具，對文獻中隨機序列產生、隨機分配隱藏、實施者和受試者雙盲、結局評估中的盲法、數據完整性、選擇性結果和其他偏倚 7 個方面，選擇“Low risk”、“high risk”或者“unclear risk”進行評價，并具體說明選擇“unclear risk”的理由。

圖1 文獻檢索篩選流程圖

1.5 統計學處理

通過RevMan 5.3 軟件進行相關數據的錄入及分析。首先行異質性檢驗，若I2≤50%且P＞0.1，表示不存在異質性，選用固定效應模型；若I2≥50%或P≤0.1，表示存在異質性。對存在異質性的研究，可通過敏感性分析查找異質性的原因，或應用隨機效應模型。連續型變量采用均數差（Mean Difference，MD）表示，二分類變量采用相對危險度（RR），置信區間（confidence interval，CI）為95%。以Meta 分析的RR值為橫坐標，以SE(log RR)為縱坐標繪制漏斗圖，評價是否存在發表偏倚的可能性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據制定的檢索策略，查找到50 篇文獻，涉及4個數據庫。根據文獻篩選流程，剔除重復文獻27 篇，動物實驗文獻3 篇，研究內容不符文獻9 篇。通過下載并閱讀剩余15篇文獻的題目和摘要，依據制定的納入及排除標準，最終選擇12篇文獻納入最終分析。文獻檢索及篩查流程見圖1。

2.2 納入文獻基本特征及文獻質量評價

本次共涉及12 項RCTs，發表時間為2009-2020年，共納入1174 例患者，其中試驗組590 例，對照組584 例；男性患者715 例，女性患者459 例。對照組均采用常規治療，試驗組除盧照民[18]僅采用二陳湯合三子養親湯治療外，其他11項研究均采用常規治療聯合二陳湯合三子養親湯治療。12 項研究均統計了臨床有效率，7 項研究[13,14,16-18,20,21]統計了肺功能檢測，3 項研究[13,16,23]統計了血氣分析，3 項研究[14,19,21]統計了炎癥因子，3 項研究[15,19,23]統計了不良反應。所有納入研究基本特征詳見表1。

2.3 納入研究偏倚風險評價

納入12 項研究中[13-24]，患者基線資料無顯著差異（P＞ 0.05），具有可比性。有4 項研究[13,14,16,18]采用隨機數字表法，1項研究[17]采用電腦隨機分配，1項研究[21]按就診順序隨機分配，1 項研究[23]采用簡單隨機法，其余5 項研究[15,19,20,22,24]僅提及隨機。12 項研究均未采用分配隱藏，僅1 項研究[23]使用單盲法，但未明確描述盲法對象為評估者還是測試者（圖2、圖3）。

表1 納入研究文獻的基本特征

圖2 納入研究的風險評估

圖3 納入研究的偏倚比例

圖4 2組研究臨床有效率比較森林圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床有效率

12項研究[13-24]均統計了二陳湯合三子養親湯治療AECOPD的臨床有效率。異質性檢驗結果為：P=0.28＞0.1，I2= 17% ＜50%，說明研究之間不存在異質性，故采用固定效應模型。結果顯示二陳湯合三子養親湯治療AECOPD 的臨床有效率明顯高于對照組：RR=1.20，95%CI[1.14，1.26]，且差異具有統計學意義（Z=6.92，P＜ 0.00001）（圖4）。

2.4.2 肺功能檢測

圖5 2組研究肺功能檢測比較森林圖

共有7 項研究[13,14,16-18,20,21]納入肺功能檢測，其中5項研究[13,14,16,17,21]統計FEV1 占預計值百分比，7 項研究[13,14,16-18,20,21]統計 FEV1/FVC，3 項研究[14,18,21]統計 MVV，每個亞組間因存在臨床異質性和統計學異質性（P＜0.00001，I2=94%），故不予亞組間合并分析，僅進行亞組內分析。①FEV1 占預計值百分比：5 項研究異質性檢驗結果顯示：P＜0.00001，I2= 91%，具有高度異質性，故采用隨機效應進行Meta 分析，結果顯示MD=5.80，95%CI[1.35，10.26]，Z= 2.55，P= 0.01，說明二陳湯合三子養親湯治療能顯著提高FEV1 占預計值百分比，且差異具有統計學意義。②FEV1/FVC：7 項研究異質性檢驗結果顯示：P＜0.00001，I2=95%，具有高度異質性，故采用隨機效應進行Meta 分析，結果顯示MD= 8.08，95%CI[4.16，12.00]，Z= 4.04，P＜ 0.0001，說明二陳湯合三子養親湯治療能顯著提高FEV1/FVC值，且差異具有統計學意義。③MVV：3項研究異質性檢驗結果顯示：P=0.95，I2=0%，不具有異質性，故采用固定效應進行Meta 分析，結果顯示MD= 14.86，95%CI[13.07，16.65]，Z=16.26，P＜ 0.00001，說明二陳湯合三子養親湯治療能明顯提高MVV值，且差異具有統計學意義（圖5）。

2.4.3 血氣分析

共有3 項研究[13,16,23]納入血氣分析，2 個亞組間因存在臨床異質性和統計學異質性（P＜0.0001，I2=82%），故不予亞組間合并分析，僅進行亞組內分析。①血氧分壓：3 項研究異質性檢驗結果顯示：P=0.44，I2= 0%，不具有異質性，故采用固定效應進行Meta 分析，結果顯示MD= 2.86，95%CI[1.27，4.44]，Z= 3.53，P= 0.0004，說明二陳湯合三子養親湯治療能顯著提高血氧分壓，且差異具有統計學意義。②二氧化碳分壓：3 項研究異質性檢驗結果顯示：P= 0.002，I2=85%，具有高度異質性，故采用隨機效應進行Meta 分析，結果顯示MD= -2.63，95%CI[-6.49，1.22]，Z=1.34，P= 0.18，說明二陳湯合三子養親湯治療能降低二氧化碳分壓，但結果不具有統計學意義（圖6）。

2.4.4 炎癥因子

圖6 2組研究血氣分析比較森林圖

圖7 2組研究炎癥因子比較森林圖

共有3 項研究[14,19,21]納入炎癥因子，3 個亞組間因存在臨床異質性和統計學異質性（P＜0.00001，I2=93%），故不予亞組間合并分析，僅進行亞組內分析。①WBC：3 項研究異質性檢驗結果顯示：P= 0.31，I2=14%，不具有異質性，故采用固定效應進行Meta 分析，結果顯示MD= -2.24，95%CI[-2.72，-1.76]，Z= 9.10，P＜0.00001，說明二陳湯合三子養親湯治療能顯著降低白細胞計數，且差異具有統計學意義。②N%：2 項研究異質性檢驗結果顯示：P=0.24，I2=28%，不具有異質性，故采用固定效應進行Meta 分析，結果顯示MD= -6.93，95%CI[-7.92，-5.94]，Z= 13.76，P＜0.00001，說明二陳湯合三子養親湯治療能顯著降低中性粒細胞百分比，且差異具有統計學意義。③CRP：2項研究異質性檢驗結果顯示：P=0.003，I2=89%，具有高度異質性，故采用隨機效應進行Meta 分析，結果顯示MD= -3.72，95%CI[-5.04，-2.402]，Z= 5.51，P＜0.00001，說明二陳湯合三子養親湯治療能顯著降低CRP，且差異具有統計學意義（圖7）。

2.5 不良反應

共有3項研究[15,19,23]涉及不良反應報道，1項研究[19]報道試驗組出現1例腹瀉，1例一過性肝功能損害以及1 例心悸；對照組有1 例腹瀉，1 例一過性肝功能損害以及1 例乏力。其余9 項研究均未涉及不良反應的報道。

2.6 敏感性分析

①用隨機效應模式對臨床有效率、MVV、PaO2、WBC、N%進行再次分析，采用固定效應模型對FEV1占預計值百分比、FEV1/FVC、PaCO2、CRP 進行分析。②依次剔除不同的研究對剩下的研究重新進行分析。結果與之前不存在顯著差異，顯示本次研究結果相對穩定，具有參考價值。

圖8 納入文獻的偏倚性分析

2.7 偏倚分析

通過基于12項研究[13-24]的臨床有效率繪制出的漏斗圖可以很直觀的看出圖表左下區域數量偏少，表明存在部分的發表偏倚；有4項研究位置偏下，說明該研究所納入樣本量偏小。有一項研究位于于95%的可信區間外，說明所納入的研究存在一定異質性（圖8）。

3 討論

3.1 AECOPD中西醫認識

AECOPD 是指在疾病過程中患者短期內咳嗽、咳痰氣短或（和）喘息加重。作為進行性加重疾病，目前對AECOPD 患者臨床上通常采用綜合治療手段，主要包括控制性氧療、保持氣道通暢、支氣管舒張劑、抗生素、糖皮質激素、抗凝治療、輔助通氣治療及糾正水電解質平衡和并發癥預防與處理等[25]，而由此引起的腸道功能失調、真菌感染、消化道出血等不良反應及相關并發癥尤為棘手[26]。

“咳而上氣，此為肺脹，其人喘，目如脫狀”（《金匱要略》）。肺脹之由，主于肺、根于腎、系于脾。肺主于氣，邪氣乘則氣不利，壅滯于內久則成肺氣不利。宣降失調則脾氣不和，痰濕內盛，上泛于肺，下及于腎，以此氣滯痰盛，痰氣搏結于內，上氣不降，下氣不納，則喘息、咳嗽。二陳湯源于《太平惠民和劑局方》，功專“治痰飲為患”，健脾化中焦濕，和中以利肺脾氣。二陳湯以陳皮理中焦氣滯，法夏燥肺脾濕痰，茯苓健脾、甘草和胃，以烏梅斂肺中氣陰、制半夏之溫燥，生姜則散邪于表。三子養親湯以蘇子上入于肺以宣邪于表，萊菔子中入脾以調運中焦，介子下入于腎乃降氣納息，《證治匯補》曰：“又有氣散而脹者，宜補肺，氣逆而脹者，宜降氣”。

我們前期研究結果表明，以二陳湯加味的中藥治療聯合舒利迭吸入治療COPD 有效率達95%，在降低癥狀積分、改善肺功能方面明顯優于對照組[27]，且對老年急性支氣管炎、支氣管擴張合并感染、慢性支氣管急性發作，甚至新型冠狀病毒肺炎等疾病具有確切的療效[28-31]，運用中西醫結合是治療AECOPD 安全、有效、必然的選擇[32]。

3.2 研究結果分析

①文獻質量：除鐘健[23]使用單盲法外，其余11 項研究[13-22,24]均未涉及盲法。有5 項研究[15,19,20,22,24]未明確隨機方法，12項研究[13-24]均未明確分配隱藏，由于部分研究在研究設計上存在隨機方法不明確、盲法使用過少、無分配隱藏等缺陷導致文獻偏低，影響治療結局的判斷。后期的研究需更加注重研究設計的嚴謹性、科學性。②Meta 分析結果：在臨床有效率方面，12 項研究之間不存在異質性，合并的效應量RR= 1.20，95%CI[1.14，1.26]，差異顯著（P＜ 0.00001），說明二陳湯合三子養親湯單用或聯合常規治療是常規治療療效的1.2 倍，綜合療效明顯優于對照組。進一步證實了二陳湯合三子養親湯在治療AECOPD 療效上的確切性。在肺功能和炎癥因子方面，二陳湯合三子養親湯能明顯改善EV1 占預計值百分比、FEV1/FVC、MVV 肺功能指標以及降低WBC、N%、CRP 炎癥因子水平，且差異具有統計學意義（P＜0.05），這與劉凱[33]的相關研究結果一致。血氣分析方面，二陳湯合三子養親湯能顯著提高血氧分壓，其合并效應量為MD=2.86，95%CI[1.27，4.44]，且差異明顯（P＜ 0.01），而在降低二氧化碳分壓上的差異不具有統計意義（P= 0.18），未來的研究通過臨床病例及動物實驗可進一步探討二陳湯合三子養親湯對二氧化碳分壓上的影響。

3.3 研究局限性

①本次研究所納入12篇文獻均為中文文獻，未檢索到國外相關研究報道。②12 項研究[13-24]未提及脫落、剔除病例，有 1 項研究[15]樣本量僅為 44 例，有 2 項研究[14,22]治療周期僅為1 周，有2 項研究[22,24]僅納入21項觀察指標。因此后期的研究中對于樣本量納入、研究周期、觀察指標的設定以及脫落、剔除病例的說明需進一步進行規范。③12項研究[13-24]均未涉及到相關陰性結果的報道。

綜上所述，二陳湯合三子養親湯單用或聯合常規治療能有效提高臨床有效率、改善患者肺功能、增加血氧含量、降低炎癥反應。冀后期開展大樣本、多中心、隨機對照、盲法試驗，制定規范、統一評價標準，為二陳湯合三子養親湯治療AECOPD 的有效性及安全性提供更加有力的依據。