自身免疫性肝病患者中醫體質分布及臨床特點分析＊

崔延飛，桑秀秀，余思邈，蘇鵬宇，王立福，孫永強，景 婧，許文濤，任岳波，王仲霞，王麗蘋，田 淼，王睿林＊＊

（1. 河南中醫藥大學第一臨床醫學院 鄭州 450000；2. 解放軍總醫院第五醫學中心 北京 100039）

自身免疫性肝病（ALD）是一類具有一定的自身免疫基礎的非化膿性炎性肝病，臨床以乏力、腹脹、肝區不適、皮膚鞏膜黃染等表現為主，可進展為肝硬化及肝衰竭，嚴重者甚至導致患者死亡，包括自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AIH）、原發性硬化性膽管炎（Primary Sclerosing Cholangitis，PSC）、原發性膽汁性膽管炎（Primary Biliary Cholangitis，PBC）、免疫球蛋白G4 相關硬化性膽管炎及重疊綜合癥等[1,2]。目前臨床上ALD 發病機制的尚未十分明確，只能采取藥物等進行針對性治療，無法達到根治疾病的目的。因此，針對其病因及發病機制的探索，是當前ALD 治療研究領域的重點與難點。

從中醫學角度探討疾病的發生發展對于疾病的治療具有重要的意義，中醫學認為，疾病的發生、發展及轉歸與體質強弱密切相關[3]。體質在ALD 的發生發展中具有重要的意義，在治療上依據每個患者不同的體質，制定個體化干預措施方案，可以有效延緩疾病的進展。課題組前期研究發現，在慢性病的發展過程中，其機體整體的功能趨于形成一種固定的模式，也即形成了相對固定的慢性病體質，這種固定的慢性病體質在患者體內長期存在，影響疾病的進展及預后。ALD 作為一種較難徹底治愈的慢性病，其持續的病理狀態易形成某種特定的體質類型。因此，應用《中醫體質量表》對ALD 患者進行體質辨識，從中醫學角度探討ALD 患者中醫體質分布規律及其臨床特點，闡明體質因素在ALD 發生發展過程中所起的作用，對于指導ALD的預防及診療具有重要的參考價值。

1 資料

1.1 研究內容

本研究采用橫斷面流行病學調查方式收集患者，納入2016 年9 月-2019 年9 月在解放軍總醫院第五醫學中心診斷為ALD的住院患者。

1.2 研究對象

1.2.1 病例選取

本研究納入病例均為選取2016 年9 月-2019 年9月解放軍總醫院第五醫學中心診斷為ALD 的住院患者，收集：①患者性別、年齡、是否合并肝硬化等基線資料。②實驗室指標：紅細胞（RBC）、白細胞（WBC）、血小板（PLT）、血紅蛋白（HGB）、中性粒細胞絕對值（NEU）、嗜堿性粒細胞絕對值（BAS）、淋巴細胞絕對值（LYM）、嗜酸性粒細胞絕對值（EOS）、單核細胞絕對值（MONO）、白蛋白（ALB）、谷丙轉氨酶（ALT）、直接膽紅素（DBIL）、總膽紅素（TBIL）、谷草轉氨酶（AST）、腺苷脫氫酶（ADH）、乳酸脫氫酶（LDH）。

1.2.2 診斷標準

肝硬化診斷標準參照2001年《慢性乙型肝炎防治指南》[4]，AIH 的診斷依據為 AIH 診斷積分系統[5]。PBC的診斷依據2009 年美國肝病研究學會（AASLD）實踐指 南[6]。 PSC 的 診 斷 符 合 2015 年 PSC 實 踐 指 南[7]。AIH-PBC重疊綜合征診斷符合巴黎標準[8]。

1.2.3 納入標準

符合ALD 診斷標準的可疑或確診患者；思維清晰，語言表達能力及認知能力正常，能獨立并準確填寫量表信息。本研究中患者在填寫量表時會反復告知患者需結合自身6個月及其以上的相關臨床表現填寫該量表，將最終得到的結果作為患者的慢性病體質。

1.2.4 排除標準

存在思維障礙無法填寫問卷調查者；臨床實驗室資料不完整者；合并或精神疾病者；其他原因所致肝病。

2 方法

2.1 研究工具

研究工具為《中醫體質分類判定標準》[9]，患者根據自身6 個月及1 年以來的身體情況，填寫量表，將量表中各個體質相關條目的分值相加計算原始分，然后按公式：轉化分=［（原始分－ 條目數）/（條目數×4）］×100計算出轉化分數，最終判定所屬體質。

2.2 體質結果再評估

本研究每位患者同時組織2名具有臨床經驗的從事中醫體質研究超過10 年的副高級職稱中醫專家進行體質評估，與體質量表測量結果相差較大者予以剔除，取診斷一致的體質為最終結果。

2.3 樣本量計算

參照前期研究報道，預估中醫體質量表的臨床合格率約為80%，量表判定臨床有效率約為95%，設α（雙側）=0.05，β=0.2，非劣效界值（Δ）=30%，δ（檢驗界值）= 0.3，檢驗效能=80%，最終計算最小樣本量約為90例，本研究選取的樣本量為181例。

2.4 統計學方法

應用SPSS統計軟件進行數據分析，正態分布的資料以均數±標準差()表示，非正態分布的資料以四分數間距M（P25，P75）表示，構成比則采用百分比（%）表示。符合正態分布的數據組間比較采用ANOVA 完成，非正態分布的數據比較應用Kruskal-Wallis H 檢驗，比較疾病各個組別之間內部構成比采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 ALD患者體質分布及構成比

在181例ALD患者中，男性26例，女性155例。在ALD 男性患者中，3 例平和質，其余皆為偏頗體質；女性患者中，15 例平和體質，其余皆為偏頗體質。ALD男性患者體質類型分布從高到低依次為：氣虛質（19.23%）、陽虛質（19.23%）、氣郁質（15.38%）、陰虛質（11.54%）、平和質（11.54%）、血瘀質（3.84%）、痰濕質（0）、特稟質（0）；ALD 女性患者體質類型分布從高到低依次為：陽虛質（27.74）、血瘀質（16.77）、氣郁質（13.55）、陰虛質（13.55）、平和質（9.68）、氣虛質（8.39）、濕熱質（5.81）、痰濕質（3.23）、特稟質（1.29）。本研究中ALD 患者的性別比例符合其流行病學的性別分布，最終比較發現不同性別之間中醫體質類型差異無統計學意義（χ2= 14.692，P =0.065）。男性ALD患者以陽虛質、氣虛質為主要體質類型，女性ALD 患者以陽虛質、血瘀質為主要體質類型（表1、圖1）。

表1 不同性別ALD患者體質分布及構成比［例（%）］

圖1 ALD患者年齡中醫體質分布圖

3.2 不同年齡類型藥物性肝損傷患者體質分布以及構成比

根據世界衛生組織規定的年齡標準將ALD 患者分為青年組、中年組及老年組。181 例ALD 患者中青年有34例，中年75例，老年72例。研究結果顯示ALD患者青年患者以陽虛質及氣郁質為主，中年患者以陽虛質及血瘀質為主，老年患者以陽虛質及平和質為主，3 組比較差異具有統計學意義（χ2= 27.849，P=0.033）（表1、圖2）。

3.3 ALD 患者與自身免疫性肝硬化患者中醫體質分布比較

圖2 ALD患者性別中醫體質分布圖

研究結果顯示，ALD 患者中肝硬化患者為150例，非肝硬化患者為31例。2組比較結果顯示自身免疫性肝硬化患者及非肝硬化患者皆以陽虛質為主，但肝硬化組陽虛質占比較高，兩組間比較體質差異有統計學意義（χ2=16.334，P=0.038）（表2、圖3）。

3.4 ALD患者組內各疾病間中醫體質分布比較

統計結果顯示，ALD 患者中 AIH 患者 46 例，PBC患者96例，PSC 患者7例，AIH-PBC 患者31例，免疫球蛋白G4 相關硬化性膽管炎1 例。ALD 患者AIH、PBC及AIH-PBC 各個疾病組間比較發現，差異無統計學意義（χ2=16.901，P=0.392）（表3、圖4）。

3.5 ALD 患者主要體質類型血常規、肝功、凝血指標比較

氣郁體質患者單核細胞絕對值大于血瘀體質患者（P＜0.05），血瘀體質患者膽堿酯酶高于陽虛體質患者（P＜0.05），血瘀體質患者乳酸脫氫酶低于陽虛體質患者及陰虛體質患者（P ＜0.05），陽虛體質患者腺苷脫氫酶高于陰虛體質患者（P＜0.05），其余指標無統計學意義（P ＞0.05）（表4）。

表2 ALD肝硬化患者與肝損傷患者中醫體質分布［例（%）］

表3 不同疾病中醫體質分布情況［例（%）］

4 討論

根據ALD 的臨床表現，歸屬于中醫學上“脅痛”“黃疸”“積聚”“鼓脹”等病的范疇［10］。體質在慢性肝病發生發展中具有重要重要作用，體質的特殊性決定著發病后臨床證候類型的傾向性，同時通過體質干預可以有效改善患者抑郁焦慮等情緒有利于疾病的預后［11］。目前關于ALD 的發病機制的相關研究中，已從基因層面發現了ALD 的易感基因及相關信號通路［12-14］。但目前尚無法做到大規模的基因檢測，中醫體質量表可作為一種可以宏觀把握機體體質狀態的有效工具，能夠客觀快速的進行群體性的ALD 的風險防控。

圖4 ALD疾病患者中醫體質分布圖

本研究結果顯示，ALD 患者的出現頻次較高的體質類型依次為陽虛質、血瘀質、氣郁質及陰虛質。本研究中ALD 患者的男女比例約為1∶6，與之前已報道的文獻中男女比例相一致［15-17］，表明本研究所選取的患者未存在性別偏倚。在本研究中，青年患者以陽虛質和氣郁質為主，中年患者以陽虛質和血瘀質為主，老年患者以陽虛質為主，通過比較各年齡段的體質分布，證實陽虛體質是ALD 各個年齡段的出現頻次最高的體質類型。同時本研究將ALD 分為肝硬化組與非肝硬化組進行體質分布比較，差異具有統計學意義，并且肝硬化組患者陽虛體質比例高于非肝硬化組患者陽虛體質比例。上述研究結果均提示陽虛體質是ALD的形成和影響的重要體質類型。

在本研究中，將ALD 患者按內部疾病分組進行比較，結果顯示在AIH、PBC 及AIH-PBC 各個疾病組間比較發現陽虛質均為主要體質類型。劉廣正等［18］研究證實自身免疫性疾病發生發展過程中“陽虛”是其重要病機。臨床以中醫體質學為基礎，結合“辨體-辨病-辨證”思路皆證明 AIH、PBC、AIH-PBC 作為ALD的不同類型，都有著共同的體質基礎即陽虛體質。因此，在ALD 的治療上應以溫陽為主要治療方法。國內相關研究發現慢性肝病患者，不同體質的臨床特征和代謝指標的變化有一定的相關性，同時機體的免疫狀態與情緒變化密切相關［19,20］。《靈樞·本臟》曰：“志意和則精神專直，魂魄不散，悔怒不起，五臟不受邪矣。”現代免疫學研究證明：情緒興奮能使外周血中白細胞數目增多，焦慮和憂愁則可使之減少［21］。心理狀態與免疫功能存在著一定的相關性，ALD 患者的免疫狀態與情緒變化密切相關［22,23］。本研究結果顯示氣郁體質患者單核細胞絕對值大于血瘀體質患者，氣郁可導致血瘀，血瘀可以是氣郁進一步發展的結果，隨著疾病的進展血中白細胞數目逐漸減少，故臨床可見氣郁體質患者單核細胞絕對值大于血瘀體質患者。膽堿酯酶是肝實質細胞合成分泌的水解酶，在肝臟受損時分泌量減少，可在一定程度上反映肝實質細胞的損害程度，目前在臨床作為評估肝功儲備功能的指標［24］。本研究中ALD 血瘀體質患者膽堿酯酶高于陽虛體質患者，表明陽虛質患者的肝臟損傷程度高于血瘀質，陽虛質患者的預后較差也說明這一點。研究表明乳酸脫氫酶是細胞進行糖酵解過程中重要的氧化還原酶類，密切監測機體LDH 的水平可作為評價肝病預后的獨立預測指標［25］。血瘀體質患者乳酸脫氫酶低于陽虛體質患者及陰虛體質患者，提示ALD 陽虛體質及陰虛體質患者相對于血瘀質患者的預后將更差，陽虛體質患者及陰虛體質患者應在發病后更密切關注其病情變化，長期隨診，及早采取干預措施。腺苷脫氫酶在人體組織中主要存在于肝、脾、小腸等部位，在肝損害時該酶活性上升，是反映肝細胞損害的重要標志物之一［26］。陽虛患者ADH水平高于陰虛患者，表明ALD陽虛質肝損傷程度相比較于陰虛體質患者更重。因此，在ALD發病及病情進展中，若發現患者體質為陽虛質，應及早采取干預措施并密切關注陽虛患者疾病的預后。

表4 不同體質類型血常規、肝功、凝血指標比較

綜上所述，ALD 患者的出現頻次較高的體質為陽虛質。從性別、年齡及有無肝硬化角度講，陽虛質均是ALD的主要體質類型。因此，在ALD的治療上整體上應以溫陽為主要治療方法。ALD 陽虛體質患者臨床實驗室指標水平顯示肝臟的整體功能相對較差，在疾病的病情進展及預后應給予高度關注。中醫體質量表可作為有效的工具為ALD 的臨床預防和診療提供依據。本研究的不足之處在于181 例ALD 包括了AIH、PSC、PBC、免疫球蛋白G4 相關硬化性膽管炎及重疊綜合癥等，相對各種疾病的樣本數較小，所獲得的規律性結論易導致偏頗。基于本研究結果，課題組后期會擴大樣本量，并重點納入ALD 陽虛體質患者與其他體質進行對比研究，進一步明確ALD 慢性化過程中體質因素所起的作用，為中西醫結合治療和預防ALD提供更高級別的循證醫學證據。