基于真實世界中刺五加注射液應用于心血管病的復雜網絡分析＊

秦騰騰，張 平，劉 峘 ，王連心，莊鋆妮

（1. 中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所 北京 100700；2. 中國中醫科學院望京醫院 北京 100102；3. 中國人民大學統計學院 北京 100872）

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）主要包含心臟病和血管病，以心臟病最為多見，又稱循環系統疾病。臨床特征有發病率高、復發率高、死亡率高及并發癥多等，常因高血壓、動脈粥樣硬化、血液粘稠、心絞痛、心律失常等導致心臟、大腦及全身組織出現的缺血性或者出血性疾病[1]，對患者身體健康有極大的威脅。社會不斷進步的同時，人口老齡化及城鎮化進程也在加速，居民的生活方式發生巨大的改變，大量研究表明CVD 在中老年人群中患病率極高，并且在中國的患病率和死亡率仍處于上升階段。推算心血管病現患人數2.9 億，其中高血壓2.45 億，冠心病1100 萬，肺原性心臟病500 萬，風濕性心臟病250 萬，腦卒中1300 萬，心力衰竭450 萬，先天性心臟病200萬；心血管病死亡率高于腫瘤及其他疾病居于首位，占居民疾病死亡構成的40%以上[2]。因此，有效的治療和緩解癥狀成為臨床中的重點。

本文基于HIS 數據庫對2595 例使用刺五加注射液治療的心血管病好轉治愈患者采用復雜網絡方法尋找臨床治療中的核心藥物組合，為臨床核心用藥方案提供依據和參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

研究數據來自中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所構建的HIS 數據庫中使用刺五加注射液的5904 例心血管疾病患者，最終篩選出出院結局為“好轉”和“治愈”的心血管病患者納入研究，共2595例。

1.2 分析內容

研究基于患者的一般信息、診斷信息、入院醫囑等，對篩選出的使用刺五加注射液治療心血管病“好轉”和“治愈”患者的核心聯用藥品的情況進行分析。

1.3 數據標準化

為便于分析和整理，研究者對來源于不同醫院的數據進行了規范化處理。參照西醫《診斷學》第7版對西醫診斷信息、醫囑信息進行規范化；對數據庫西藥藥品采用ATC 編碼，中藥采用《基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》名稱編碼進行標準化處理，將數據庫中藥品名稱轉化為通用名稱后合并相同項。

1.4 聯合用藥界定原則

①不納入溶媒信息進行分析；②不納入維生素類信息進行分析；③不納入胰島素與葡萄糖或葡萄糖氯化鈉注射液的合用時的信息進行分析；④肝素僅納入靜脈滴注、靜脈注射、皮下注射或泵入的信息進行分析；⑤聯合藥物使用時間應控制在刺五加注射液使用時間之內。

1.5 統計分析

應用SAS 9.3 統計軟件對患者一般信息、西醫診斷信息、醫囑記錄信息，基于頻數與率的進行描述性分析；采用標準化后的數據對聯合用藥進行分析，對與刺五加注射液聯合用藥的藥物品種進行頻次統計；采用復雜網絡分析方法可觀察到各子網絡間的相互關系與不同藥物間的組合關系從而發現核心用藥[3]。

2 結果

2.1 聯合用藥情況

刺五加注射液在臨床上治療心血管疾病時聯合使用中西藥品種很多，包括123 種西藥和159 種中藥，本次主要將出院結果為“好轉”和“治愈”的患者納入研究，共2595 例，用藥總數為282 種；其中又將用藥次數高于20 的藥物納入研究，共105 種。從核心聯用中西藥用藥次數統計中可以看出，單硝酸異山梨酯使用次數最多；中藥品種數少于西藥品種（表1）。這105種藥物按藥理作用可分為19類（表2）。

2.2 復雜網絡分析

本研究采用的Tabu 搜索算法是1 種全局性鄰域搜索算法，此算法將構成網絡的所有節點集合中的1個使節點的截面組內方差和最小的節點子集分為1組。Tabu 搜索算法依據上述原則將整體網絡劃分為不同的子網絡（子結構），并計算出元素密度的對稱矩陣，此元素表示各子網絡對應節點的密度取值；規定密度矩陣中大于整體網絡密度取值的元素為1，小于整體網絡密度取值的元素為0，以整體網絡為參照，因此密度矩陣轉換為子網絡間的二值關系矩陣（不同子網絡間存在關系為1，不同子網絡間不存在關系為0）；不同子網絡（子結構）間的關系可利用矩陣法或社群圖體現出來。

此算法的優勢是通過人為設置分類數以保證多樣化的有效搜索，從而避免因劃分環節的節點分配不平衡、子集劃分不充分等導致系統誤差問題，最終實現全局優化。

2.2.1 核心聯用藥物

根據Tabu 搜索算法，將表1 中105 種中西藥物構成的網絡劃分為28 個子結構，稱為28 個中西藥子群；每個子結構中的中西藥物聯用情況可由整體網絡密度、子網絡密度矩陣和關系矩陣所構成的28個子結構間的關系得到；子網展開情況見圖1。

圖1 展示了子結構間的2 種狀態：孤立和關系，孤立狀態表示基于此次研究數據，對應藥物組合沒有與其他子結構間進行聯合用藥，或幾率很小；而關系狀態顯示了不同子結構之間更為廣泛的聯系。經計算，整體網絡中編號為2，3，6-12，14，16-20，25，26，28 的共17 個子群間存在結構關系，分別為：表1 中藥物48，49，74間的關系，藥物1，6，8，9，10，11，12間的關系，藥物4，18，20，28 間的關系，藥物32，68，83 間的關系，藥物27，39，54 間的關系，藥物55，60 間的關系，藥物76間的關系，藥物31，56，57，61間的關系，藥物23，29，34間的關系，藥物15，16，17，19，25，35，40，47間的關系，藥物66，79 間的關系，藥物37，38，41，43 間的關系，藥物62，82 間的關系，藥物13，21，44，45，50，51，52 間的關系，藥物53，58，64間的關系，藥物24，33，59，65，70，71 間的關系，藥物7，14，22，36，42，46 間的關系，以及藥物2，3，5，26，30間的關系。其余編號的子結構呈孤立狀態，與其他子結構間沒有聯系。通過對核心聯用子網展開圖的分析，作者發現圖1 呈現的結構關系反映了不同子結構間以及不同子結構內的藥物之間存在一定的聯系。通過對這種關系的深入分析，可以為臨床實際中的聯合用藥以及研發用藥提供支持和借鑒。

表1 “治愈”“好轉”患者核心聯用藥物頻次分析

表2 “治愈”“好轉”患者核心聯用藥物藥理作用

可見，臨床中經常使用的刺五加治療心血管疾病中優效人群中優效的治療方案為：單硝酸異山梨酯+氯化鉀+ 肝素類+ 氨氯地平+ 地西泮+ 氯吡格雷+速效救心丸；美托洛爾+硝酸異山梨酯+辛伐他汀+貝那普利+尼莫地平；硝酸甘油+復方丹參滴丸+利多卡因+銀杏葉口服制劑；桂哌齊特+阿伐他汀+丹紅注射液+去乙酰毛花苷+纈沙坦+曲美他嗪。

2.2.2 核心聯用西藥

圖1 核心聯用藥物子網展開圖

出院結果為“好轉”和“治愈”的患者共用西藥123種，本研究納入次數大于20 的核心聯用西藥共59 種，其中用藥次數最多的是單硝酸異山梨酯（表3）；核心聯用西藥藥理（表4）；根據整體網絡密度和子網絡密度矩陣、關系矩陣，經分析將表3 中的59 種核心聯用西藥劃分為12 個子結構，稱為12 個西藥子群；子網展開情況見圖2。

經計算，編號1，3，4，7，9，10，11，12的子結構間存在較為密切的結構關系，其中編號9 的子結構與其他子結構間的關系最為緊密，分別為：表3中藥物5，7，8，20，33 間的關系；表 3 中藥物 13，23，28，38 間的關系；表 3 種藥物 4，6，12，14，19，34 間的關系；藥物 3，15，21，30間的關系；藥物2，18間的關系；表3中藥物1，9，10，11，16，17，22，24，42間的關系；藥物29，39，44間的關系；藥物25，26，27，31，32，35，46，49，50 間的關系。其余編號的子結構呈孤立狀態，僅在子結構內部有聯系，與其他子結構沒有關系。尤其，藥物25，26，27，31，32，35，46，49，50 間內部有密切的聯系，藥物1，9，10，11，16，17，22，24，42 間內部和與其他子結構間的聯系最多。這說明2個子結構所包含的藥物依然與其他子結構中的藥物存在聯系。這種結構關系反映了不同子結構間以及不同子結構內的藥物間存在一定的聯系。這也從側面證實了美托洛爾+利多卡因；阿伐他汀+氟桂利嗪+卡維地洛+普羅帕酮；法舒地爾+替米沙坦+蚓激酶+美西律；辛伐他汀+桂哌齊特+肝素類+貝那普利+曲美他嗪；硝酸異山梨酯+前列地爾+厄貝沙坦+纈沙坦；單硝酸異山梨酯+氨氯地平+ 地西泮+ 氯吡格雷+ 福辛普利+ 卡托普利+尼莫地平+ 去乙酰毛花苷+ 賴氨匹林等治療方案在臨床中的聯用情況。經過對核心聯用西藥子群的分析，作者發現臨床中在治療心血管疾病時，刺五加注射液經常與抗高血壓藥、抗血栓藥、抗心律失常藥、調血脂藥、血管擴張藥及抗心絞痛藥聯合使用，且有較理想的臨床效果。

表3 “治愈”“好轉”患者核心聯用西藥頻次分析

2.2.3 核心聯用中藥

出院結果為“好轉”和“治愈”的患者共用中藥159種，本研究納入次數大于20 的核心聯用中藥共43 種，其中用藥次數最多的速效救心丸（表5）；核心聯用中藥藥理（表6）；根據整體網絡密度和子網絡密度矩陣、關系矩陣，經分析，將表5 中的43 種核心聯用中藥劃分為13 個子結構，稱為13 個中藥子群；子網展開情況見圖3。

表4 “好轉”“治愈”患者核心西藥藥理

經計算，編號1-5，7，9，10，11，13的子結構間存在較為密切的結構關系，其中編號10的子結構與其他子結構間的關系最為緊密，分別為：表5 中藥物31，39 間的關系；表 5 中藥物 19，26，29 間的關系；藥物 3，13，17，21，22 間的關系；藥物5，6，8，11，12，20，23 間的關系；藥物1，2，7，9 間的關系；藥物10，34 間的關系；藥物16，30 間的關系。其余編號的子結構呈孤立狀態，僅在子結構內部有聯系，與其他子結構沒有關系。經過對比，與其他子結構聯系最多的治療方案分別是生脈飲+ 香丹注射液+ 諾迪康膠囊+ 安神補腦液和生脈注射液+ 丹參注射液+ 注射用燈盞花素+ 通心絡膠囊+穩心顆粒+血府逐瘀膠囊+參松養心膠囊，這說明2個子結構所包含的藥物仍然與其他子結構中的藥物有聯系。

可見，刺五加注射液治療心血管疾病時，常與抗心絞痛藥、抗心律失常藥、心血管擴張藥、抗血栓藥、調血脂藥、抗高血壓藥、精神類藥物、抗偏頭痛藥、利尿藥、抗心功能不全藥等西藥聯用；常與祛瘀劑、扶正劑、安神劑、理氣劑、溫里劑等中藥聯用，臨床效果顯著，與常見的臨床治療方案相一致。

3 討論

圖2 核心聯用西藥子網展開圖

臨床醫療的真實記錄都存儲于醫院的醫療電子數據庫（hospital information system，HIS）中，HIS 數據庫具有信息量大、數據真實可靠、較符合臨床中實際復雜情況等特點，適用于真實世界研究。利用近年來的研究熱點復雜網絡數據分析，可以更為直觀的挖掘與分析藏在復雜關系背后的規律和核心要素，以此更適合臨床實踐中復雜的情況。本次研究借由復雜網絡分析刺五加注射液治療心血管病患者與中西藥聯用后的核心用藥關系，為臨床中治療心血管病患者的合理用藥提供了依據。

3.1 心血管疾病臨床治療方法

臨床上常見心血管疾病（CVD）主要為：高血壓、冠心病、心絞痛、高脂血癥、心律失常、急性心肌缺血等，治療上常用對癥論治、去除或緩解病因等方法，西醫常用的治療措施有藥物治療、介入治療、手術治療。相關研究表明[4]，介入治療和手術治療都會給患者帶來二次傷害，除了費用高甚至還有嚴重的并發癥，即使采用后兩種治療方法，后期仍需長期藥物維持。所以，西醫治療上最常見的還是藥物治療，主要以防治血凝藥和擴張血管藥配合降血脂的藥物共同治療。中醫學將心血管疾病歸于心系疾病，主要有“眩暈”“胸痹”“心悸”“真心痛”等。治療心血管疾病時，治療思路主要有三：一是標本兼治，二是整體論治，三是辨證論治[5]。臨床上，多采用益氣活血、化瘀通絡、溫陽利水等補虛瀉實的治法。

而在臨床實踐中發現，雖然使用西藥可以在一定程度上緩解疾病，但并不能從根本上解決問題，且長時間服用西藥還會帶來一定的副作用[6]。相關臨床研究已經證明，中藥對于心血管疾病的治療在抗氧化、改善微循環、擴張冠脈等具有良好的效果[7]。但在處理某些急癥時，中醫復雜的辨證論治體系又有可能影響病情的進展。溫翠平[8]的研究已經證明，阿托伐他汀藥物與小柴胡湯聯合治療后，觀察組的動脈內膜中層厚度和斑塊面積的狀況較之于對照組有明顯的改善。王笑梅[9]等的臨床觀察發現，使用西藥與中藥瘀毒清聯合治療充血性心力衰竭時，能夠有效的改善患者呼吸困難和肺部啰音。樊小平[10]的臨床觀察發現，使用了安神定志丸與氟西汀膠囊聯合治療心血管疾病伴焦慮癥患者試驗組的焦慮評分明顯低于對照組。多種中西醫結合治療的方法已在臨床上看到顯著療效，這也為本次研究提供了大量的借鑒之處。

表5 “治愈”“好轉”患者核心聯用中藥頻次分析

3.2 刺五加注射液治療心血管疾病的藥理研究

刺五加注射液是由刺五加的莖葉提取精制而成的棕紅色滅菌溶液，其基本成分包括丁香苷、榛皮酊和金絲苷等皂苷、多糖和黃酮等[11]。刺五加又名五加參，是五加科植物，刺五加（Radix et Caulis Acanthopanacis Senticosi）的干燥根及根莖、樹皮，葉、莖、果實亦可作為藥用。該藥性溫，味辛、微苦，無毒，入脾腎心經[12]，具有平補肝腎，扶正固本，益精壯骨，益智安神的功效。刺五加主要化學成分為苷類，刺五加總苷是其生物活性成分之一，現已分離出8種刺五加苷（A、B、B1、C、D、E、F、G）[13]。現代藥理表明該藥有擴張血管、增加心臟（尤其是冠脈）血流量、降低血液粘稠度、清除氧自由基、減少組織耗氧量、增強機體的適應性和耐受性，具有抗應激、抗疲勞、抗炎的功效，有助于心血管疾病患者組織的修復、鎮靜、改善睡眠、增加食欲等[14]，臨床上刺五加注射液主要用于治療冠心病、心絞痛、心律失常、缺血性腦血管病等。

于大海在刺五加總皂苷對大鼠心肌缺血性再灌注的保護作用及機制研究中，發現刺五加總皂苷對冠狀血管有直接擴張的作用[15]。劉燕[16]也在相關研究中提到，刺五加注射液對缺血性心血管病有顯著療效，其不僅能顯著減少心絞痛的發作次數，緩解疼痛，還能改善胸悶、心悸、頭暈等相關伴隨癥狀，改善臨床中多種客觀指標。王梅等[17]在臨床觀察對比中發現，刺五加注射液治療腦血栓114 例有效率達88.5%，其機理在于能有效的增加腦部血流量，降低血液粘稠度，同時還能預防動脈硬化和腦血栓的形成。

表6 “好轉”“治愈”患者核心中藥藥理

3.3 刺五加注射液治療心血管疾病的復雜網絡分析

心血管疾病屬于中醫心系疾病范疇，主要分型有陰虛火旺型、氣滯痰凝型、肝氣郁結型、心脾兩虛型。本研究以大數據為底結合復雜網絡分析挖掘刺五加注射液治療心血管疾病優效人群中核心聯用藥物的特點和動態聯系，為臨床中優化治療方案的選擇提供參考。

本研究中，刺五加注射液治療心血管疾病臨床中優效人群的聯合用藥主要涉及西藥的抗心絞痛藥、抗心律失常藥、心血管擴張藥、抗血栓藥、調血脂藥、抗高血壓藥、精神類藥物、抗偏頭痛藥、利尿藥、抗心功能不全藥、解熱鎮痛藥，其中，用藥次數最多的是單硝酸異山梨酯，主要作用為擴張周圍靜脈，分擔心血管壓力從而降低舒張期冠脈血流阻力以及左心室舒張末壓。據相關研究表明，單硝酸異山梨酯的病理機制為其能釋放氧化氮，而氧化氮可以激活鳥苷酸環化酶，被激活的鳥苷酸環化酶促進平滑肌細胞中環鳥苷酸增加，進而松弛平滑肌、增加冠脈血液的灌注、擴張外周動靜脈、改善心肌損傷[18]。多項臨床研究[19-22]已經表明，單硝酸異山梨酯聯合他藥治療心血管疾病時均有良好的臨床效果，并能改善相應的癥狀及減少患者的痛苦。中藥主要有祛瘀劑、扶正劑、安神劑、理氣劑、溫里劑、治風劑、抗腫瘤劑，其中，用藥次數最多的是速效救心丸。其主要成分是川芎和冰片，川芎辛溫，入血分，性善走散，走而不守，被稱為“血中之氣藥”；冰片芳香溫通，性善走竄，可輔助川芎發揮藥效[23]；兩藥合用可行氣活血、祛瘀止痛，對于氣滯血瘀型冠心病患者療效明顯。

圖3 核心聯用中藥子網展開圖

在優效人群核心聯用藥物的子群中，“單硝酸異山梨酯+氯化鉀+肝素類+氨氯地平+地西泮+氯吡格雷+ 速效救心丸”與其他子結構間的聯系最多，其中聯用的藥物也基本與冠心病心絞痛合理用藥指南[24]相符，單硝酸異山梨酯擴張血管，氯化鉀補充電解質，氨氯地平降血壓，地西泮抗焦慮，氯吡格雷和肝素類抗凝血，速效救心丸祛瘀活血；從藥理作用上來看，有對癥治療基礎病類的降壓藥，抗凝藥和抗血小板制劑可以預防血栓的形成，血管擴張藥可改善心肌損傷，而抗焦慮藥則可緩解患者緊張情緒及失眠的狀況。結合本次研究結果，刺五加注射液治療心血管疾病時常聯合抗心絞痛藥、抗心律失常藥、心血管擴張藥以及中藥的祛瘀劑在優效人群中取得良好的治療效果，同時也符合指南的用藥方案，值得臨床實際中的推廣和應用。

3.4 局限性

本次研究是回顧性研究，數據來自19 家醫院的HIS數據庫，擁有詳細的臨床用藥信息，海量真實的多維度的樣本[25]。但鑒于HIS 數據庫實際為醫療實踐服務，并非為臨床科研設計之用，再加上在復雜的醫療實踐中數據的缺失、重復以及信息的偏倚等因素的存在，難免得到有限的結果。本研究雖為臨床聯合用藥提供參考，但仍需根據臨床實際情況及前瞻性研究加以完善，進一步研究以上聯合用藥方案的效果。