基于關聯規則結合隱結構模型的慢性阻塞性肺疾病穩定期文獻的基礎證候特征研究＊

馮貞貞 ，謝 洋 ，2，春 柳 ，何雯青 ，李建生 ，2＊＊

（1. 河南中醫藥大學呼吸疾病中醫藥防治省部共建協同創新中心/河南省中醫藥防治呼吸病重點實驗室 鄭州 450046；2. 河南中醫藥大學第一附屬醫院呼吸科 鄭州 450000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種常見的、可以預防和治療的疾病，以持續呼吸癥狀和氣流受限為特征，通常是由于明顯暴露于有毒顆粒或氣體引起的氣道和/或肺泡異常所導致，患病率、死亡率、致殘率高，疾病負擔沉重[1]。我國40 歲以上成人患病率達13.7%，位居我國主要死因第3位[2,3]。中醫藥或中西醫結合治療COPD 具有一定優勢，可改善穩定期癥狀、減少急性加重、提高運動能力和生存質量[4]。證候是中醫學特有概念，是臨床辨證的依據，具有模糊性、復雜性、多樣性等特點，證素是構成證候的基本單位。復合證候是指包含多個病位或病性證素的證候，臨床常見證候多以復合證候形式存在[5]。基礎證候由1 個主要證素或多個證素組合而成，是介于證素與臨床常見證候之間的中間環節[6]，如：肺+ 氣虛形成的肺氣虛證，痰和熱形成的痰熱證等，對基礎證候展開研究可起到降維升階的作用。

以往基于COPD 穩定期臨床調查數據的頻率分析表明，常見基礎證候有肺氣虛證、脾氣虛證、腎氣虛證、肺陰虛證、腎陰虛證、痰濕證、血瘀證[7]。近年來，隱結構模型、關聯規則分析等數據挖掘方法越來越受到關注，多種數據挖掘方法的聯合應用成為研究熱點，運用智能計算機技術分析數據，可發現文獻中隱藏信息。本文基于COPD 穩定期證候相關文獻，通過證素關聯規則分析及癥狀隱結構分析，深入挖掘基礎證候分布及特征，以期為COPD 穩定期辨證規范及證候療效評價研究提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

1.1.1 檢索策略

計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫及中國生物醫學文獻數據庫，以“（慢性阻塞性肺疾病+慢阻肺+慢性阻塞性肺病+COPD）AND（證+中醫）”為檢索式，檢索時間為數據庫建立至2018 年12 月31日。

1.1.2 納入標準

COPD穩定期證候相關的文獻。

1.1.3 排除標準

①綜述類、動物實驗相關文獻；②重復發表的文獻。

1.2 文獻處理

1.2.1 文獻篩選

采用Endnote x8 軟件，由2 名評價者獨立進行篩選。首先剔除重復文獻；再通過閱讀標題和摘要，根據納排標準剔除不相關文獻；最后閱讀全文，剔除不合格文獻。如出現分歧，由第3名評價者判定，直至意見一致。

1.2.2 數據提取與錄入

采用SPSS 20.0軟件，建立數據庫。由雙人獨立提取并錄入合格文獻的文獻類型、文獻出處、發表時間、證候、癥狀等信息。

1.2.3 名詞術語規范

參照《中醫臨床診療術語·證候部分》[8]、《中醫藥學名詞》[9]對同一含義不同名稱的證候、癥狀進行統一，如“痰濁阻肺證”、“痰濕蘊肺證”統一為“痰濕阻肺證”，“尿黃”、“小便黃”統一為“小便黃”。

1.3 統計與數據挖掘

1.3.1 統計描述

采用SPSS 20.0軟件，對基礎證候及癥狀進行統計描述（文獻中復合證候需拆分為基礎證候，如“肺脾氣虛證”拆分為“肺氣虛證+ 脾氣虛證”，“痰瘀互結證”拆分為“痰濕證+血瘀證”）。

1.3.2 關聯規則分析

參照《證素辨證學》[10]提取證素，如從“痰濕蘊肺證”中提取“痰、濕、肺”；從“肺腎氣陰兩虛證”中提取“肺、腎、氣虛、陰虛”；采用SPSS Modeler 14.1 軟件，基于Apriori 算法，依據最小支持度10%，最小置信度50%，提升度＞1，把頻次＞5 的證素分別作為前項及后項，產生證素頻繁項集及關聯規則，并繪制網狀圖。依據強關聯證素組合，推斷COPD穩定期基礎證候。

1.3.3 隱結構分析

采用孔明燈Lantern 5.0 軟件（香港科技大學研制），基于雙步隱樹分析LTM-EAST 算法，對頻次≥3的癥狀進行模型學習、模型詮釋，并繪制信息曲線圖；利用專業知識，對隱變量進行綜合聚類，推斷COPD 穩定期基礎證候。

1.4 常見基礎證候及其相應癥狀的確定

1.4.1 常見基礎證候的確定

至少滿足以下兩個條件的基礎證候判定為COPD穩定期常見基礎證候：①關聯規則分析中，依據強關聯證素推斷的基礎證候；②隱結構分析中，通過綜合聚類推斷的基礎證候；③統計描述中，頻率≥10%且累計構成比≥75%的基礎證候[7]。

1.4.2 常見基礎證候相應癥狀的確定

若確定的常見基礎證候滿足上述條件②，則將隱結構模型中對應的顯變量（癥狀）作為該基礎證候相應的癥狀；若不滿足，則采用文獻中該證候對應的癥狀。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索文獻3582 篇，剔除重復文獻1434 篇，閱讀標題或摘要剔除不合格文獻1775篇，閱讀全文剔除文獻170 篇。最終錄入文獻203 篇，計687 條記錄（每個證候及其相應癥狀作為1條記錄），其中涉及癥狀分布的文獻132篇，計327條記錄。

2.2 統計描述

共有基礎證候20 個，頻率≥10%且累計構成比≥75%的基礎證候有：肺氣虛證（40.6%，26.9%）、腎氣虛證（19.7%，13.0%）、脾氣虛證（19.2%，12.7%）、痰濕證（13.1%，8.7%）、肺陰虛證（12.8%、8.5%）、血瘀證（12.4%、8.2%）。基礎證候分布（表1）。

表1 COPD穩定期基礎證候分布情況

圖1 證素關聯規則網狀圖

涉及癥狀130 個，刪除頻次＜3 的癥狀，剩余107個癥狀，包括咳嗽、喘息、咳痰、氣短等。

2.3 證素關聯規則分析

提取證素20 個，其中病位證素6 個，分別是肺、腎、脾、心、肝、表；病性證素14 個，分別是氣虛、痰、陰虛、血瘀、陽虛、濕、火熱、寒、氣滯、飲、水停、風、血虛、陽亢。對頻次＞5 的17 個證素進行關聯規則分析，依據最小支持度10%，最小置信度50%及提升度＞1，得出7 條強關聯規則，推導出5 個基礎證候，分別是腎陽虛證、肺氣虛證、脾氣虛證、腎氣虛證、腎陰虛證。以第一條關聯規則“腎?陽虛”為例說明：其中腎為后項，陽虛為前項，置信度為80.0%表示腎出現時陽虛也同時出現的頻率為80%，支持度為10.189%表示腎和陽虛同時出現的頻率占總事件的10.189%，由此推斷出腎陽虛證。網絡圖也顯示腎與陽虛連接線條較粗，表明關聯性較強。提升度表示后項的出現對前項出現的影響程度，大于1 才有意義。證素關聯規則分析結果（表2）。證素關聯規則網絡圖（圖1）。

表2 COPD穩定期證素關聯規則分析

2.4 癥狀隱結構分析

2.4.1 構建隱結構模型及模型學習

規范后癥狀130 個，將癥狀看作顯變量，對頻次≥3 的107 個癥狀構建隱結構模型；模型學習后得到31個隱變量，每個隱變量可反映疾病的某一側面，分別記作Y0、Y2、Y3……Y30；每個隱變量有兩個隱類，共62個隱類。評價標準為模型貝葉斯評分標準（BIC）評分，采用負分計量，分值越大越好，模型分數為-8783.26。構建的隱結構模型（圖2）。

圖2 隱結構模型圖

2.4.2 綜合聚類

對30個隱變量（隱變量Y6包含疾病層面的癥狀，故除外）進行綜合聚類，得到10個綜合聚類模型，依次記作 Z1、Z2、Z3……Z10，依據專業知識，推斷出 10 個基礎證候，分別是肺氣虛證、脾氣虛證、腎氣虛證、肺陰虛證、腎陰虛證、腎陽虛證、寒飲證、痰熱證、痰濕證、血瘀證。

2.4.3 模型詮釋

以Z1（肺氣虛證）為例，其概率分布，見表3。表中顯示，綜合聚類分析把病例分為兩類，Z1=S0 這類患者約占總體的63%，Z1 = S1 這類患者占總體的37%。每個顯變量有兩個狀態，癥狀不出現S0，癥狀出現S1。由此可看出，Z1 = S1 這類患者各癥狀出現概率較高，可認為有肺氣虛證。信息曲線圖顯示，脈弱與肺氣虛證的互信息最大，其次為舌質淡、神疲、易感冒、自汗等，當癥狀截取到脈細時，它們與肺氣虛證的累計互信息達到95%（圖中只顯示當累計互信息達到95%時的顯變量分布）。各綜合聚類模型及信息曲線，見圖3 系列。各綜合聚類模型及其癥狀概率分布（表4）。

2.5 COPD穩定期常見基礎證候的確定

結合以上方法，確定COPD 穩定期常見基礎證候共8 個，分別是：肺氣虛證、脾氣虛證、腎氣虛證、肺陰虛證、腎陰虛證、腎陽虛證、痰濕證、血瘀證。

表3 綜合聚類Z1（肺氣虛證）概率分布

3 討論

辨證是中醫藥診療疾病的重要環節，證候具有多樣性、復雜性、動態性等特點，近年來證候規范化、標準化研究成為熱點。臨床常見證候多以復合形式存在，復合證候間會出現內容交錯重疊，如肺脾氣虛證與肺腎氣虛證，都含有肺氣虛證。對基礎證候展開研究，可起到降維作用，避免傳統證候交叉重疊的問題，更具有針對性和靈活性。COPD 穩定期病位涉及肺脾腎等多個臟器，病性涉及氣虛、陰虛、痰、血瘀等，基于COPD 穩定期證候相關文獻，運用數據挖掘方法分析其基礎證候分布及特征，具有重要意義。

圖3 綜合聚類模型及信息曲線圖

常見的數據挖掘方法包括隱結構分析、關聯規則、決策樹、貝葉斯網絡、聚類分析等，通過統計分析、信息檢索、機器學習和模式識別等諸多方法，尋找大數據下的隱藏知識和規律，現已廣泛用于處理醫學數據研究[11]。多種數據挖掘方法的聯合應用是近年來研究熱點[12-14]。

關聯規則是從大量的數據中挖掘發現項集之間有意義的關聯，并尋找數據集中項之間的有趣聯系的一種算法[15]。基于關聯規則，有學者開展關于中藥、證素、癥狀研究[16-18]。證素是組成基礎證候的最小單元，本研究運用關聯規則Apriori 算法，分析COPD 穩定期證素之間關聯規則，發現證素間強關聯關系，推斷出基礎證候。依據最小支持度10%，最小置信度50%及提升度＞1，得出7條強關聯規則，其中，推斷出肺氣虛證、脾氣虛證、腎氣虛證、腎陰虛證、腎陽虛證等5個基礎證候。網狀圖顯示的是，當關聯強度為0-530 時證素的關聯強度，線條越粗表示關聯性越強。

表4 綜合聚類模型癥狀概率分布

隱結構法是為辨證建立的一種客觀、定量的研究方法，可指導西醫疾病辨證分型[19,20]，能較好的模擬中醫醫生診病時，從患者的癥狀推導出證候的過程，最初多運用于分析臨床調查數據[21]。隨著應用的深入，隱結構法亦應用于分析文獻研究數據[22]。本研究對頻次≥3 的癥狀進行分析，得到31 個隱變量。其中，Y6有兩個隱類，隱類S1 出現概率為81%，包含咳嗽、咳痰、喘息三個癥狀，且出現概率分別為92%、59%、79%，可認為咳嗽、咳痰、喘息是體現疾病層面的常見癥狀。對剩余30個隱變量進行綜合聚類，并進行逐一詮釋，結合專業知識，推斷出肺氣虛證、脾氣虛證、腎氣虛、肺陰虛證、腎陰虛證、腎陽虛證、寒飲證、痰熱證、痰濕證、血瘀證10 個基礎證候。由表3 可以看出，除痰熱證、寒飲證外，各綜合聚類模型的BIC評分均較高，表示模型較好。基礎證候所對應的癥狀分布中，缺少反映COPD 特點的癥狀，如咳嗽、咳痰、喘息等，原因是疾病層面的癥狀未納入綜合聚類模型中，可認為是所有基礎證候的共有癥狀。

本研究聯合應用關聯規則分析與隱結構模型，從證素和癥狀兩個角度推斷COPD 穩定期常見基礎證候，同時結合基礎證候頻率及構成比，最終得出COPD穩定期常見基礎證候有8個，分別是肺氣虛證、脾氣虛證、腎氣虛證、肺陰虛證、腎陰虛證、腎陽虛證、痰濕證、血瘀證，提示COPD 穩定期以虛證為主，也可兼有實證，病位涉及肺、脾、腎。李建生[23,24]提出正虛積損為COPD 主要病機，以肺虛為始、以腎虛為基，以氣虛為本、時或及陰陽，穩定期以本虛為主，主要指氣（陽）虛時或及陰。較以往研究[7]增加腎陽虛證，考慮與COPD 病機及疾病特點有關，該病以老年患者多見，肺為氣之主，腎為氣之根，久病氣虛及陽，出現腎陽虛證。本研究可為COPD 穩定期辨證規范及證候療效評價提供依據。