基于數據挖掘的彌漫型子宮腺肌病患者年齡分布及用藥規律對比分析＊

程文秀，于 航，丁 楠，師 偉，趙曉曉，徐 麗

（1. 山東中醫藥大學第一臨床醫學院 濟南 250014；2. 山東中醫藥大學中醫學院 濟南 250014；3. 山東中醫藥大學附屬醫院婦科 濟南 250014；4. 山東大學附屬省立醫院中醫科 濟南 250021）

子宮腺肌病（Adenomyosis，AM）是子宮內膜腺體和間質侵入子宮肌層形成彌漫性或局限性的婦科良性病變[1]，其臨床表現與并發癥嚴重損害了婦女的身心健康。1882年Cullen 將AM 分為彌漫型與局限型兩種，此分類方式一直沿用至今，其中彌漫型AM 在臨床上較為常見[2]。AM 治療的金標準為子宮切除術，但不適合有生育要求或期待保留子宮的患者，病灶切除術等保留子宮的術式被廣大患者所接受，但彌漫型AM由于病灶彌漫廣泛，難以完全切除，且術后病灶復發風險較高[3]。因此西醫治療彌漫型AM 有一定的局限性，中醫藥實施辨證治療則具有顯著優勢，但目前中醫藥領域對彌漫型AM 的專題研究尚少，暫未形成公認的診療模式。本文在以上課題的理論及資金支撐下，以大數據時代為背景，挖掘各臨床醫生的遣方用藥規律，以期指導臨床，為處方用藥提供新的思路。

彌漫型AM 的發病是1 個漸進的過程，筆者導師團隊通過臨床觀察發現患者早期多表現為原發性痛經，隨著年齡增長，在生活習慣、精神情志等因素的刺激下，逐漸演變為器質性病變，在長期病變過程中，年齡變化起到了重要作用，不同年齡階段往往呈現出不同的病機變化。因此彌漫型AM 的治療要遵循慢病管理原則，在臨床病證復雜難辨時應考慮不同年齡階段的病機變化，加強對患者的階段性治療。

臨床處方是醫生臨證思維的集中體現，中醫處方中包含多味中藥，各藥物之間的相互作用復雜多樣且密切相關。中醫處方具有復雜性和關聯性的特點，屬于典型的復雜網絡系統[4-5]。中醫文化博大精深，臨床醫療工作者們在長期臨證過程中易形成獨特而有效的診療思路，因此將復雜網絡分析方法應用于中醫中藥的配伍研究，可以更加直觀、清晰地體現出中藥之間的配伍聯系及相互作用[6]，突出各處方中的核心藥物，總結整體用藥規律。本文從醫院電子病歷信息系統（Hospital Information System，HIS）中提取有效數據，利用復雜網絡分析，將山東省中醫院婦科各醫生的臨床經驗加以總結歸納，進一步探索不同年齡階段彌漫型AM 患者的用藥規律，為該病的階段性診療提供參考。

1 數據

1.1 病例來源

患者的基本信息來源于2012-2017年山東省中醫院HIS 系統；影像學信息來源于2012-2017 年山東省中醫院婦科彩超室。

1.2 納入標準

在婦科彩色超聲影像學信息完整的基礎上，選取診斷為“彌漫型子宮腺肌病”的患者數據，再根據山東省中醫院HIS 系統提取相應患者的姓名、年齡、診斷、治法、方藥等基本信息，形成數據庫。

1.3 排除標準

①診斷不符合“彌漫型子宮腺肌病”的患者；②未服用中藥治療的患者；③經手術治療的患者；④基本信息缺失的患者。

2 研究方法

2.1 數據采集

以“彌漫型子宮腺肌病”為關鍵詞，共提取山東省中醫院婦科彩超室患者影像學信息780條。并將符合影像學診斷的患者與山東省中醫院婦科HIS系統相匹配，完善相應患者的姓名、年齡、診斷、治法、方藥等信息。最后按照納排標準進行數據篩選及清理，得到彌漫型AM 患者資料535 例，處方數564 個，中藥信息11002條，影像學資料780條。

2.2 數據規范化處理

由于臨床術語的使用具有多樣性，需對收集到的患者信息進行規范化處理。利用中醫臨床數據預處理系統（Extract-TransformLoad，ETL）將患者的姓名、年齡、診斷、治法及方藥等信息進行臨床術語規范[7]。對于異名同種的藥物，依據2015 年版《中華人民共和國藥典》進行統一，如將“墨旱蓮”、“旱蓮草”統一為“墨旱蓮”；而同種藥材因炮制方法差異，功效也各有側重，這類藥物不再進行統一更名，如“麩炒白術”不必統一為“白術”。

表1 年齡分布差異

2.3 數據分析

運用Excel2007 軟件建立彌漫型AM 患者數據庫并進行數據清理；將清理過后的數據導入Liquorice 軟件中進行分析。

3 結果

數據篩選及清理后，共收集彌漫型AM 患者資料535 例，處方數 564 個，中藥信息 11002 條，影像學資料780條。

3.1 年齡分布

共收集彌漫型AM 患者535 例。其中發病年齡在20-29歲的患者60例（占11.21%）；30-39歲的患者211例（占39.44%）；40-49 歲的患者243 例（占45.42%）；50-55歲患者21例（占3.93%）。

3.2 各年齡段核心處方及配伍規律

將各年齡分段的數據分別導入Liquorice 軟件，將置信度設置為0.95，進行多尺度骨干網絡分析，得到各年齡分段的核心藥物網絡（圖1-圖4），并運用點式互信息法（Pointwise Mutual Information，PMI）分析藥物之間的配伍相關性[8]，總結山東中醫藥大學附屬醫院2012-2017 年罹患彌漫型AM 患者各年齡段用藥規律差異。圖中每個節點均代表1 種藥物，節點越大說明該藥物與處方中其他藥物的關聯度越高，即在整個中藥處方中的重要性越大[9]，連接2個節點的邊代表藥物的共現，邊的權重則表示應用這兩種藥物進行配伍的處方數，反映了2藥物之間的配伍強度。

圖1 20-29歲患者核心處方復雜網絡數據圖

圖2 30-39歲患者核心處方復雜網絡數據圖

圖3 40-49歲患者核心處方復雜網絡數據圖

圖4 50-55歲患者核心處方復雜網絡數據圖

結合圖1-圖4 可以發現，治療20-29 歲患者的核心藥物為醋香附、醋延胡索、當歸、川芎、白芍、蒲黃，其中當歸與醋香附配伍頻度最高，共現38 個處方，川芎與當歸共現35 個處方，居第2 位，醋香附與醋延胡索共現33 個處方，居第3 位，其次為川芎與醋香附、醋延胡索與當歸、醋香附與蒲黃等；醋香附、醋延胡索、當歸、川芎、白芍、蒲黃、鹽小茴香、益母草為30-39 歲患者的核心藥物，其中當歸與醋香附配伍頻度最高，共現123 個處方，川芎與當歸共現118 個處方，居第2位，醋延胡索與醋香附共現116 個處方，居第3 位，其次為醋香附與川芎、醋香附與白芍、醋延胡索與當歸等；在40-49 歲患者的處方中，醋香附、醋延胡索、當歸、川芎、蒲黃、白芍、益母草、黨參位于核心位置，當歸與醋香附在121個處方中同用，配伍頻度最高，醋香附與醋延胡索在112 個處方中同用，居第2 位，川芎與當歸在111 個處方中同用，居第3 味，其次為醋香附與白芍、當歸與醋延胡索、醋延胡索與蒲黃等；益母草、海螵蛸、黨參、蒲黃、茜草、三七粉共同構成治療50-55歲彌漫型AM 患者的核心處方，黨參與益母草的配伍頻度最高，在12 個處方中同用，其次為三七粉與益母草、海螵蛸與益母草、茜草與益母草等。

4 討論

4.1 從年齡分布差異分析彌漫型AM的發病特點

對彌漫型AM 患者的年齡分布進行挖掘分析，可以發現30-49 歲是彌漫型AM 的好發年齡段，約占總患者的84.86%。AM 是1 種雌激素依賴性疾病，因此受雌激素水平的影響，發病具有明顯的年齡分布差異。從傳統醫學角度進行分析，許潤三、夏桂成教授等人均認同AM 以“瘀血”為患[10]，處于30-49歲這一年齡段的婦女，由于受到工作及生活的雙重壓力，肝氣多郁，氣機不暢則阻礙血液在脈道中正常運行，終致瘀血內阻，瘀血留滯胞宮或阻于沖任，則對女性經、帶、胎、產等一系列生理特點造成影響，最終導致彌漫型AM 的發生。此外，處于20-29歲的彌漫型AM 患者也不在少數，約占總人數的11.21%，受飲食習慣、生活方式等因素的影響，彌漫型AM 的發病年齡逐漸趨向年輕化：嗜食辛辣、寒涼、甜膩之品，易影響氣機、損傷脾胃，助生痰濕瘀血等致病因素；宮腔內的諸多操作也是造成AM 的高危因素，如人流、刮宮術等[11]。因此，要重視罹患彌漫型AM 的年輕患者，做到早預防、早發現、早治療，以改善臨床癥狀，減緩疾病的發展。

4.2 從各年齡段核心處方及配伍規律分析彌漫型AM的用藥規律

彌漫型AM 的發病特點具有明顯的年齡分布差異，基于此，臨床遣方用藥也會因年齡而呈現不同的用藥規律。

由圖1 數據分析可以得出，20-29 歲患者的核心處方中應用補血藥2 味：當歸，白芍；活血止痛藥2 味：醋延胡索，川芎；止血藥1 味：蒲黃；理氣藥1 味：醋香附，其中當歸與醋香附的配伍次數最多。現代藥理研究表明，當歸具有抑制血栓形成、消炎止痛的作用，可有效地緩解痛經的癥狀[12-14]；香附具有雌激素樣作用，是治療婦科疾病的常用藥，可疏肝解郁，理氣寬中，調經止痛，醋制更能增強其止痛之效，藥理研究發現香附能抑制子宮平滑肌的收縮，改善痛經癥狀[15]。根據核心藥對以及以方測證，可推斷出20-29歲彌漫型AM患者的臨床證型以氣滯血瘀證為主，兼見有血虛證的表現。氣機不暢，瘀血阻滯，不通則痛，可致經行腹痛；瘀血內阻，則血液不循常道，致使月經異常，出現月經過多、經期延長；瘀血不去，則新血不生，且經量過多、經期延長亦可致陰血不足。氣滯、血瘀與血虛三者互為影響，兼見出現，故治療上應以行氣活血為主，同時在辨證的基礎上兼顧養血止血，調經止痛之法。

30-39 歲患者的核心處方在20-29 歲患者核心藥物的基礎上增加了溫里藥-鹽小茴香、活血調經藥-益母草，其中醋香附與醋延胡索兩味藥物節點較大，表示與其他藥物的配伍強度較大。鹽小茴香辛、溫，可散寒止痛、理氣和胃，與醋香附、醋延胡索同用，活血散寒止痛之力更強；益母草苦、辛、微寒，還具有清熱解毒之功，是活血調經藥中少有的寒涼之品，與醋香附合用可理氣止痛，化瘀解毒，其對子宮具有雙向調節作用，可松弛痙攣狀態的子宮[16]，從而達到緩解痛經的作用。以方測證可知30-39 歲彌漫型AM 患者發病病機除了氣滯血瘀之外，還兼有寒凝血瘀和熱毒瘀結。筆者在前期研究基礎上發現，“瘀”“毒”兩種致病因素密切相關，AM 的基本病機為瘀血內阻，血瘀日久可化毒，瘀毒膠著難化可使病情纏綿難愈。從現代醫學理化指標上來看，“瘀”、“毒”可分別對應血流動力學與炎癥介質等指標[17]，而經研究發現[18,19]，AM 患者的子宮動脈呈現高阻力抗血流的特點，且異位病灶組織浸潤著炎癥因子和免疫細胞。因此，“瘀毒致病論”有助于解決彌漫型AM 經久難愈的問題，對于患病日久、病勢纏綿難愈的患者可酌情使用益母草等化瘀解毒之品，以增強臨床療效。

在40-49 歲彌漫型AM 患者的用藥中，醋香附、醋延胡索、當歸、川芎、蒲黃、白芍、益母草、黨參位于核心位置，共有補虛藥3 味（其中補氣藥1 味，補血藥2味），活血化瘀藥3 味（其中活血止痛藥2 味，活血調經藥1味），止血藥1味，理氣藥1味。該核心處方中雖仍以當歸-醋香附的配伍強度最高，但該年齡段患者補虛藥的應用種類及頻次增多，主要是因為臨近絕經年齡，體內精氣血津液相對衰少，各臟腑功能出現生理性減退，在此基礎上患病病機多以虛為主，或虛中夾實。在《景岳全書·積聚》中亦提到：“凡脾腎不足，乃虛弱失調之人，多有積聚之病。”因此，該年齡段的患者多表現為氣虛血瘀證，用藥時應兼顧補脾益腎，需要注意的是，對于虛實夾雜的證候，用藥時應仔細把握補虛藥與化瘀藥的應用比例，勿犯虛虛實實之戒。

治療50-55 歲彌漫型AM 患者的核心藥物為黨參、益母草、海螵蛸、蒲黃、茜草、三七粉，方中活血化瘀藥 1 味，補氣藥 1 味，收澀藥 1 味，化瘀止血藥 3 味，其中收澀藥海螵蛸具有很好的收斂止血的功效，可見這一階段的患者多見月經過多、崩漏等癥狀，雖臨床表現以出血為主，但究其原因，是瘀血阻滯，血液不循常道而致，屬血瘀脈絡之出血證。因此，恰當地使用蒲黃、茜草與三七粉這三味化瘀止血藥，兼顧“血瘀”與“出血”，可達到“證”“癥”雙解的效果。同時，考慮到該年齡段患者體質多虛，加入黨參以補氣養血，氣能行血也能攝血，氣足則血行通暢不妄行，黨參-益母草這一藥對的配伍頻度最高，聯用既能益氣活血，又不忘患病日久，瘀多化毒的發展趨勢，兼顧清熱解毒之法。

5 總結

彌漫型AM 的發病具有明顯的年齡分布差異，以40-49 歲患者居多，且20-29 歲的年輕患者也不在少數，因此要加強該病的早期宣教，重視對年輕患者的積極預防與治療，進一步減緩疾病的發生發展。彌漫型AM在不同年齡段的發病機理不一，20-29歲患者多以氣滯血瘀為主；30-39歲患者證型較為復雜，氣滯血瘀證、寒凝血瘀證與熱毒瘀結證均見；40-55歲患者脾腎多不足，證型以氣虛血瘀證為主，且出血多3由氣虛血瘀所致。該病的基本病機為瘀血內阻，病因可為氣滯，可為寒凝，可為瘀毒膠著，亦可為體虛，瘀血都是其病理本質。治療應以活血化瘀為基本大法，根據年齡癥狀表現的不同，青年患者多佐以理氣止痛；中年患者偏于寒凝血瘀者應散寒祛瘀，偏于熱毒瘀結者應清熱解毒化瘀；圍絕經期患者多重視益氣養血、補脾益腎之法，以血瘀出血證為主者則予以化瘀止血。但臨床應用時不可拘泥于依歲用藥，還是應以辨證為主，病證復雜難辨時可根據年齡分段用藥規律參考用藥。

本研究運用復雜網絡分析的方法對山東省中醫院婦科診治的彌漫型AM 患者進行了數據挖掘，是山東省中醫院婦科治療該病臨床經驗的集中體現，代表了山東省中醫藥診治該病的較高水平，能夠在一定程度上為彌漫型AM 的階段性用藥提供參考。但受數據提取方式及研究者水平等因素影響，本研究僅體現了本院治療彌漫型腺肌病的年齡分段用藥特色，不能完全指導臨床，應用時應靈活辨證。