內鏡下乳頭括約肌切開術治療Oddi括約肌功能障礙的研究進展

劉錦坤 汪麗燕

桂林醫(yī)學院，廣西桂林市 541004

SOD主要見于膽囊切除術后持續(xù)性或復發(fā)性腹痛的患者，是特發(fā)性復發(fā)性胰腺炎、膽囊完整且無膽石癥者膽源性腹痛病因之一[1]。膽胰管纖維化、炎癥、手術損傷所致狹窄和括約肌痙攣所致的間歇性運動紊亂均可導致SOD的發(fā)生。通常認為膽管括約肌功能障礙導致的是膽道癥狀，胰管括約肌功能障礙導致的是胰管癥狀，但也有學者認為兩者常同時存在。SOD屬于排他性診斷，膽囊切除術后典型的膽源性及胰源性腹痛患者在接受CT、MRCP及超聲內鏡等常規(guī)影像學檢查排除結石、胰腺腫瘤等器質性病變后應考慮SOD可能。Oddi括約肌測壓術(SOM)曾被認為是診斷SOD的金標準。SOM需要在ERCP時實施，局限性較多，測壓過程復雜，對術者要求高，鎮(zhèn)靜劑可能對最終測壓值存在影響，測壓結果重復性差，部分首次測壓正常的患者再次測壓可出現異常，目前尚無有效評估SO運動功能的方法，而其他技術例如肝膽核素掃描的在廣泛應用前需要進一步研究。

1 SOD診斷標準的修改

在臨床和科研中被廣泛應用的Milwaukee分類依據SO解剖上的差異將SOD分為膽管型和胰管型(見表1)，包括狹窄和功能紊亂兩種病理類型。2016年頒布的羅馬Ⅳ共識對診斷標準做出了修改(見表2)，不再刻意強調分型，著重于膽胰管梗阻證據等級，將原有的膽管SODⅠ型患者認為是明確SO梗阻證據的患者(有膽管擴張或膽源性疼痛時肝酶明顯升高)，對膽囊切除術后腹痛伴有一些客觀異常的患者認為膽道梗阻客觀證據較少的可疑SOD患者(即以往的膽管Ⅱ型SOD)，同時不推薦繼續(xù)使用“Ⅲ型SOD”這一術語，在胰管SOD中不再區(qū)分具體類型，而是建議討論SOD和特發(fā)性復發(fā)性胰腺炎的關聯(lián)。SOD的治療方法主要有曲美布汀、東莨菪堿等藥物降括約肌壓力和EST、肉毒素注入、球囊擴張等直接擴張膽胰管，其中EST是較為有效和常用的治療方法。羅馬Ⅳ共識對SOD診斷標準的修改與內鏡下括約肌切開術(EST)越來越多用于治療SOD這一趨勢相靠攏。

表1 SOD的Milwaukee分類

表2 羅馬Ⅳ共識SOD診斷標準

羅馬Ⅳ共識中不建議繼續(xù)使用已經使用了20余年的“Ⅲ型SOD”這一術語，與大量的臨床試驗證明“Ⅲ型SOD”患者括約肌功能正常有關。Cotton等[2]在NIH資助下的EPISOD大型研究中，對214例膽囊切除術后可疑Ⅲ型患者行SOM后隨機進行安慰治療、膽總管括約肌切開術、膽胰管雙括約肌切開術，經過1年的隨訪調查發(fā)現安慰治療組患者的疼痛程緩解度比接受了括約肌切開術患者更高，術前異常的SOM結果也不能預測治療有效性，并且在括約肌切開組中，盡管施行了預防性胰管支架植入術，仍有11%的患者出現ERCP術后胰腺炎(Post-ERCP Pancreatitis,PEP)。另一項EPISOD研究對Ⅲ型患者EST后隨訪了5年，也沒有發(fā)現此類患者能從EST中獲益[3]。因此，對于不伴有肝酶升高或膽管擴張的患者，沒有理由進行SOM及EST。盡管存在這一類患者，同時伴有可疑腹痛，但這些患者并不存在括約肌功能障礙，病因可能為膽囊切除后引起十二指腸疼痛敏感度增高導致括約肌壓力在正常范圍內稍高也可引起腹痛，應該屬于發(fā)作性功能性腹痛之列[4]。

膽源性疼痛的診斷標準：有中上腹痛和(或)右上腹痛，并符合以下所有條件：(1)疼痛進行性加重至穩(wěn)定水平，至少持續(xù)30min；(2)發(fā)作間隔不等(不是每日發(fā)作)；(3)疼痛影響患者的日常生活或迫使患者急診就醫(yī)；(4)與排便的相關性不明顯(<20%)；(5)改變體位或抑酸治療后疼痛無明顯好轉(<20%)。支持條件：(1)惡心和嘔吐；(2)放射至背部和(或)右肩胛下區(qū)；(3)夜間痛醒。

2 EST在明確SO梗阻證據的患者中的應用

在明確SO梗阻證據的患者(原有的Ⅰ型SOD)中，已有可信度較高的研究表明EST對患者疼痛緩解有效[5]。90%的患者在膽道括約肌切開術后都至少獲得了長達2年的癥狀緩解，其中有13%～65% SOM正常值的患者，括約肌纖維化可能是Ⅰ型患者的病因[6]。主流的觀點認為明確SO梗阻證據的患者行EST是有效的，且EST術前不建議行SOM。

3 EST在膽道梗阻客觀證據較少的患者中的應用

對于膽道梗阻客觀證據較少的患者(原Ⅱ型SOD)，支持對其行膽道括約肌切開的證據不強，多數研究是回顧性、非盲性的，也未采用客觀的評價指標[6-7]。有一項大型研究僅依據患者未再回原治療醫(yī)院復診就認為近3/4的患者治療成功[8]。一項可靠的小規(guī)模隨機研究表明對于膽管括約肌壓力升高的患者，括約肌切開術比假手術有效[9]。膽管擴張和(或)肝酶升高或許影響EST對膽道梗阻客觀證據較少的患者療效，但這兩個指標異常標準的確定有經驗性的成分存在，在不同的標準中定義不一。Freeman等[10]的研究發(fā)現年齡<40歲、胃排空延遲和每日使用阿片類藥物是EST預后不佳的預測指標，而間斷性腹痛、伴有惡心嘔吐癥狀以及膽囊切除術后1年以上才發(fā)病的患者，括約肌切開術其治療有效的可能性較大。膽道梗阻客觀證據較少的患者從括約肌切開術中獲益的更好預測指標尚待確定。膽管、胰管或雙括約肌切開術在并發(fā)癥發(fā)生率及疼痛長期緩解率上的差異，EST在特發(fā)性復發(fā)性胰腺炎中的應用等問題仍待解決。在臨床工作中，有時很難像羅馬Ⅳ標準那樣嚴格區(qū)分患者，經常依據腹痛的嚴重程度決定是否對可疑患者實施SOM和EST，并且術后缺乏長期隨訪調查，療效并不確定。對于初診可疑SOD患者行EST術后腹痛癥狀無緩解或復發(fā)者，應再次與器質性病變和功能性膽源性樣疼痛鑒別，尚未有數據證明再次行SOM以評估前次膽管括約肌切開效果，或對未行胰管括約肌切開者追加手術有何益處。

4 EST與胰管SOD的關系

4.1 EST與特發(fā)性復發(fā)性胰腺炎的關系 Milwaukee分類中將胰管Ⅲ型SOD存在的原因之一是過去認為SOD可引起胰源性腹痛而不伴有胰腺炎證據[血清淀粉酶或脂肪酶高于正常上限3倍和(或)典型的CT、MRI影像學依據]，但目前沒有研究證明SOD可引起胰源性疼痛。胰源性疼痛特征常不特異，有時難以與膽源性腹痛或其他功能性疾病鑒別。淀粉酶和脂肪酶的輕度增高也可見于正常人和非胰源性腹痛的患者，特異性不高。胰管擴張主要見于慢性胰腺炎和胰腺導管內乳頭狀黏液腫瘤患者，在不明原因的腹痛患者中很少發(fā)現膽管擴張。專家中心病例系統(tǒng)報告有25%～72%特發(fā)性復發(fā)性胰腺炎患者存在SOD[7]。鑒于上述原因，專家建議僅討論SOD和特發(fā)性復發(fā)性胰腺炎的關聯(lián)[11]。

EST對因胰管SOD而導致的特發(fā)性復發(fā)性胰腺炎的患者具有降低復發(fā)頻率、延長復發(fā)間隔時間的作用。在印第安納州大學醫(yī)學院進行的一項具有里程碑意義的研究中[12]，78%以上的患者存在胰管括約肌壓力升高，該研究表明，胰管括約肌壓力升高的患者如不治療，胰腺炎反復發(fā)作的可能性要比測壓正常的患者高3.5倍。另有隊列研究表明，膽管或膽胰管雙括約肌切開術不但可降低復發(fā)的風險，而且可延長胰腺炎復發(fā)的時間間隔[13-14]。

對首次發(fā)作的急性胰腺炎患者應積極尋找病因，不應行ERCP和SOM，更不應行胰管括約肌切開術。而對于特發(fā)性復發(fā)性胰腺炎患者，可考慮先行ERCP和SOM，必要時再行括約肌切開術以減少復發(fā)，而不建議未經SOM就行EST。但需要告知患者EST有效率僅為50%，且遠期有出現括約肌狹窄的可能[15]。盡管EST可以降低胰管SOD患者胰腺炎復發(fā)率，但仍有不可忽視的復發(fā)風險，且復發(fā)概率可能與手術方式有關。Wehrmann等[16]的研究對37名患者隨訪10年的數據表明胰腺炎復發(fā)率為51%，該研究還認為內鏡下膽胰雙括約肌切開比單行膽管或胰管括約肌切開能更有效減少復發(fā)。最近Coté等[12]進行的平均隨訪6年的研究報告得出的復發(fā)率與Wehrmann等[16]的研究報告的復發(fā)率相似，但該研究發(fā)現雙括約肌切開并不比單行膽管括約肌切開有效。膽管、胰管或雙括約肌切開術哪個療效更好尚存爭論，需要未來的研究進一步證明。

4.2 EST與慢性胰腺炎的關系 羅馬Ⅳ共識指出，50%～87%的慢性胰腺炎患者伴有SOD。一項回顧性研究將55例胰管括約肌壓力升高已行胰管括約肌切開術的腹痛患者分為慢性胰腺炎組、非慢性胰腺炎組，平均隨訪了16個月，有慢性胰腺炎患者緩解率為57%，研究者認為內鏡下胰括約肌切開術可以顯著地改善胰管SOD患者臨床癥狀[13]。對于伴有反復急性發(fā)作、僅有腹痛的慢性胰腺炎患者，尚不明確是否應實施SOM及EST。胰管括約肌切開術或雙括約肌切開術治療不同括約肌壓力、不同癥狀嚴重程度的慢性胰腺炎患者有無意義，目前沒有更可靠、大樣本的研究證明，這類研究如果設置膽囊切除組與膽囊完整組對照，可能更有利于了解胰管SOD為慢性胰腺炎病因還是慢性胰腺炎發(fā)病過程中出現的獨立因素。

5 膽管、胰管或雙括約肌切開術與介入并發(fā)癥的關系

PEP是ERCP術后最常見的急性并發(fā)癥，預防性胰管支架置入和NSAIDS塞肛均能顯著降低PEP和高淀粉酶血癥的風險[17]。即使是由經驗豐富的內鏡醫(yī)師進行手術，并采用預防性胰管支架和吲哚美辛直腸給藥，可疑SOD患者的術后胰腺炎發(fā)生率仍有10%～15%。Ali A Siddiqui首次評估預防性單獨胰管支架與胰管支架聯(lián)合吲哚美辛直腸給藥相比，PEP的發(fā)生率或嚴重程度均無統(tǒng)計學差異[18]。EPISOD研究發(fā)現[19]，膽管括約肌切開術和雙括約肌切開術與假手術相比均不會增加可疑SOD患者PEP的發(fā)生率。鑒于Ⅲ型患者在EST中收益甚微，且無更好的辦法降低并發(fā)癥風險，不建議對Ⅲ型患者行EST治療(科研除外)。EST的遠期并發(fā)癥主要有膽管或胰管再狹窄。EST遠期并發(fā)癥主要受膽道感染和膽道高危因素的影響，如膽總管直徑>15mm、膽道結石直徑>15mm等，SOD并不是EST遠期并發(fā)癥的決定性因素，這些遠期并發(fā)癥可通過再次內鏡手術治療來緩解，有這些危險因素的患者應術后長期隨訪[20]。

6 總結與展望

SOD最常見的臨床表現是腹痛，嚴重時影響患者日常生活，甚至誘發(fā)膽管炎、胰腺炎，對于膽道梗阻證據明確的患者，可直接行EST使患者腹痛獲得長期緩解，可疑膽管型及胰管型患者需與器質性病變及其他功能性胃腸病鑒別。未來的研究應該對可能的預測指標進行更廣泛的篩查，包括實驗室檢查(波動與否)、正常膽管的實際直徑及其在外科手術后是否進一步擴張、腹痛的嚴重程度和特征，是否并存其他功能性胃腸病、精神因素、膽囊切除術的原因，以及其他可能的診斷方法。膽管、胰管或雙括約肌切開術在并發(fā)癥發(fā)生率及疼痛長期緩解率上的差異，EST在特發(fā)性復發(fā)性胰腺炎中的應用等問題仍待解決。鑒于并不是每一個患者都能從介入治療中獲益且術后風險較高，更需要將膽囊切除術后典型的膽源性或胰源性腹痛患者與結石、胰腺腫瘤等器質性病變及其他功能性胃腸病仔細鑒別，評估患者是否能從SOM、EST中獲益，為患者提供個體化治療，且介入治療前應充分告知患者風險及可能的預后，術后建議患者長期隨診。