新型納米材料在牙體硬組織再礦化作用中的研究進展*

彭 童 伍廷蕓

荊楚理工學院醫學院，湖北省荊門市 448000

齲病(Dental caries)，俗稱蛀牙，是一種常見的口腔細菌感染性疾病，嚴重影響著口腔和全身的健康，也是全世界最常見慢性疾病之一。在口腔中，牙齒的脫礦與再礦化是一個動態平衡的過程[1]，其平衡決定著牙體硬組織的完整性，因此為齲病防治的重點之一。齲病可繼發牙髓炎、根尖周炎甚至頜骨的炎癥等，因此齲病的早期治療對于終止齲病發展和預防繼發疾病的發生格外重要。對于尚未形成齲洞的早期齲損和為了預防齲病的發生，臨床上使用最廣泛的是局部應用氟化物的治療方法，常用的氟化物有含氟凝膠、含氟涂料等。

氟化物具有預防脫礦、促進再礦化的作用，其防齲效果獲得國內外廣泛認可。雖然氟具有價格低廉、操作簡單、容易獲得的優勢,但氟化物的使用仍有較多的弊端，例如使用氟的濃度超過一定值所帶來的毒副作用，長期應用會導致口腔內菌群失調，兒童患者應防治誤吞以及對不同類型齲齒的防治效果等方面仍存在爭議。對于已發生的、未累及牙髓的齲洞，臨床上常采用復合樹脂充填治療，但由于復合樹脂聚合收縮產生的微滲漏和與黏結材料的抗齲能力較差，常會導致繼發齲的發生。

為了解決現有牙科材料所帶來的治療問題，越來越多學者開始致力一種新型材料——納米材料的研究。隨著近年來對納米材料的研究，納米材料已經在牙體硬組織的再礦化、抑制致病菌生長繁殖、預防并控制口腔感染性疾病的發生與發展的作用上獲得了國內外研究人員的廣泛認可，為兒童口腔、牙體、牙周、正畸、修復等口腔臨床治療領域中帶來了新方案與新思路。本文結合國內外最新研究現狀，針對新型納米材料對牙體硬組織再礦化作用的研究進展做一綜述。

1 納米材料的概述

納米材料(Nanometer materials)是指三維空間尺寸中至少有一維處于納米量級的材料，其種類可大致分為納米粉末、納米纖維、納米膜、納米塊體四類。基于材料的性質是由材料本身的結構決定的認識，納米材料的小尺寸效應和量子尺寸效應等特殊效應同樣歸功于其納米材料結構的特殊性[2]。同時，材料的粒徑從微米減小到納米會伴隨化學，物理，生物學特性改變，例如硬度、化學反應性和活性表面積的改變等[3]。基于納米材料的特殊性質，納米材料在生物醫學、化工、光電、航天、能源與環境等眾多領域發揮著重要的應用價值，因此，納米材料被譽為21世紀最有發展潛能的材料之一。

納米材料在口腔中的應用可分為兩大類：預防性的治療和修復性的牙科護理[4]。納米技術可通過這兩種方法治療口腔中最常見的齲病。臨床上對形成了尚未累及牙髓的齲洞，為了美觀要求和保守治療通常采取樹脂充填方法，但由于修復失敗，在修復體與窩洞之間會導致繼發齲的產生。納米級工程技術的快速發展并為新的牙科材料提供了具有生物活性的機會，可以將不同類型的納米材料加入臨床修復性聚合物材料中，以引入新的功能。因此，新型的牙科納米材料較傳統材料更具有優勢，可以利用納米技術的干預來提高防止牙齒脫礦和生物膜形成的效率。有兩種功能性的納米材料在口腔中較為常見，第一種是具有抗菌作用的納米材料(例如氧化鋅納米顆粒、銀納米顆粒、二氧化鈦納米顆粒等)；第二種是具有釋放氟化物、鈣離子和磷酸根離子能力的納米材料(常見的有納米磷酸鈣，納米羥基磷灰石，氟化鈣納米顆粒等)，主要作用于再礦化過程。

2 不同納米材料在牙體硬組織再礦化作用

2.1 納米羥基磷灰石(NHAP) 羥基磷灰石(Hydroxyapatite)是牙齒的主要無機成分，在牙齒表面的牙釉質中占比達95%以上，在牙齒中羥基磷灰石為長40～60nm，寬約20nm，厚3～5nm的針狀或柱狀晶體。納米羥基磷灰石(Nanoparticulate hydroxyapatite，NHAP)是具有良好的生物相容性和生物活性納米材料，其在牙體硬組織上具有優良的再礦化的作用，這種再礦化作用來自可以合成與天然牙羥基磷灰石類似物理、化學性質的磷灰石。

研究表明，納米羥基磷灰石的礦化作用與粒徑的大小有關。劉成霞[5]通過體外ph循環模型，采用表面顯微硬度測試和掃描電鏡觀察，對不同粒徑的HA對早期釉質的再礦化作用的研究結果證實，20nm、30nm、60nmHA有明顯的礦化作用，尤其是20nm、30nmHA能進入表層下脫礦區，可以通過機械沉積作用封閉早期齲。NHAP還可用作根管充填材料，因其具有良好的根管封閉性，可以極大程度的減少微滲漏的發生。NHAP作為根尖周炎治療的根管充填劑，為新生骨質的沉積提供了適宜的條件，有利于封閉根尖孔閉合，促進根尖病變的愈合[6]。

與氟化物相比，NHAP的防齲效果更佳。Tschoppe P等[7]利用牛門牙作為脫礦模型，在體外研究NHAP牙膏對牛牙齒的再礦化作用。結果表明，與氟化牙膏相比，含NHAP的牙膏具有更強的再礦化作用。還有研究發現NHAP與氟化物聯合使用的比單獨使用時的再礦化作用強。楊薇等在建立的人工早期根面齲模型上，利用掃描電鏡觀察及數顯顯微硬度計測量，比較氟納米羥基磷灰石與NHAP、氟化鈉溶液、氟化泡沫對早期根面齲再礦化作用的差異，通過掃描電鏡和數顯顯微鏡硬度的測試結果表明：氟納米羥基磷灰石對根面齲的再礦化效果最為明顯。NHAP與氟化物的混合制劑對于早期根面齲的防治，具有重要應用價值以及開發潛力[8]。

2.2 氟化鈣納米顆粒(CaF2NPs) 繼發齲是修復治療后常見的問題，在修復材料中，可以通過添加具有釋放氟化物能力的材料來改善這一問題。釋放氟化物的牙齒修復劑可以促進再礦化和抵抗齲齒的發生，氟化鈣納米材料(CaF2NPs)是基于氟化鈣的特性制得的，它具有較傳統加氟材料更良好的生物相容性和釋氟活性，因此具有更好的防齲效果。CaF2NPs的防齲機制是它能將牙齒中的羥基磷灰石變成氟磷灰石，并參與構成牙釉質的晶體結構，形成氟磷灰石保護層，提高牙體硬組織的強度，并增強牙齒的抗酸能力。

Limin Sun等[9]通過噴霧干燥技術制備分散良好的CaF2納米顆粒，并將其洗滌后與氟化物進行對比。實驗表明，分散良好的CaF2NPs比氟化物更具有防齲的效果，因CaF2NPs可以在口腔中延長氟化物濃度的持續升高時間。CaF2NPs的釋氟性能的能力與pH有著緊密的聯系，在致齲的低pH(<5.5)范圍內，氟化鈣納米顆粒比相對高的pH環境時釋放氟的含量更高。與傳統的釋氟材料玻璃離子相比，現有研究發現，復合樹脂中添加氟化鈣粒子(50～60nm)可以較商用的改良型玻璃離子材料釋氟性能近似甚至更高[10]。鑒于CaF2NPs的優良抗齲特性，有望在未來成為最有應用潛力的抗齲材料之一。

正畸治療是導致牙體硬組織脫礦的主要原因之一，由于許多患者不能遵守醫囑保持良好的口腔衛生環境，食物殘渣很容易堆積于托槽周圍，附著于牙齒上的軟垢被細菌分解成酸性產物從而導致脫礦的發生。正是由于人們對牙科材料的要求不斷提高，新的功能性的正畸黏結劑的研究也成了一個熱點。近年來，氟化鈣納米顆粒的再礦化潛能在應用于正畸治療領域的中也取得了一定的研究進展。Yi JR等[11]的實驗中，使用噴霧干燥法獲得CaF2NPs，將20%(wt%)的CaF2NPs和3%(wt%)的甲基丙烯酸十六烷基二甲銨(Dimethylaminohexadecyl methacrylate,DMAHDM)摻入樹脂改良型玻璃離子(RMGI)中，通過透射電子顯微鏡測量CaF2NPs黏結劑對牙釉質表面硬度和病變深度的影響，進而確定材料的再礦化能力。結果表明，與商用材料相比，含有CaF2NPs和DMAHDM 的新型正畸黏結劑獲得了更強的抗菌和再礦化能力以及更高的牙釉質硬度，CaF2NPs材料有望在正畸治療中應用，以抑制牙釉質脫礦、減少牙齒的白堊色改變和齲齒的發生。

2.3 無定型納米磷酸鈣(NACP) 較非納米級的無定型磷酸鈣(ACP)而言，無定型納米磷酸鈣(NACP)由于具有更小的尺寸和更大的相互作用表面積，從而使NACP具有更好的離子釋放的特性[12]。NACP的再礦化作用主要是通過釋放出的Ca2+、PO43-在脫礦的牙齒上的沉積，通過抑制了礦物質的流失并增強再礦化作用來實現的。NACP釋放離子的能力與pH有關。研究表明，與中性pH相比，大量的離子釋放與低pH有關。NACP能夠響應酸攻擊和低pH環境，進而釋放更多的Ca2+和PO43-，然后中和pH并防止脫礦和促進再礦化[13]。

近年來發現含有無定型納米磷酸鈣顆粒(NACP)的黏結劑，還能促進修復性牙本質的形成，提高牙髓的防御功能，具有重要意義[14]。在根面齲的防治中，通過摻有NACP的黏結劑可以使根面形成保護屏障從而起到防護的作用。Weir等[15]對無定型納米磷酸鈣復合材料在脫礦的牙釉質上再礦化的能力進行了研究，結果表明：在體外條件下，含有NACP的復合材料的再礦化程度是氟化物復合材料的4倍。但由于NACP釋放離子的特性只能維持幾個月，為了解決這一問題，Zhang等[16]首次研究出了含有NACP復合樹脂材料具有被Ca2+、PO43-再充電的能力，且每個充電周期，其釋放離子的特性均為相似高的水平，不會隨著充電周期的增加而發生變化。這種可充電的納米磷酸鈣牙科復合材料，有望實現對牙齒長期的再礦化作用并有效地減少齲病的發生。基于體外研究，無機填料中的納米級CaP顆粒有用作黏合劑或復合樹脂材料的潛力。

2.4 生物活性玻璃納米粒子(BGN) 生物活性玻璃(Bioactiveglass，BAG)是主要由SiO2、Na2O、CaO、P2O5組成的硅酸鹽玻璃。BAG特定生物反應取決于在唾液中被釋放出的Ca2+和PO43-進入脫礦的牙體硬組織的沉積，形成與牙齒成分相似的羥基磷灰石。基于這種生物學特性，BAG在齲病和牙本質過敏的治療中發揮著極其重要的應用價值。

由于BAG的迅速發展與應用，生物活性玻璃納米粒子(Bioactive glass nanoparticle，BGN)逐漸出現在人們的視野中，它是在BAG基礎上，采用溶膠—凝膠技術制得的一種生物活性玻璃材料，由于具有較小尺寸和較大表面積的BGN具有封閉牙本質小管和更強的再礦化能力。Caridade等[17]在實驗中證實了這一點，他們對微米級的生物活性玻璃(μBG)和納米級的生物學玻璃(nBG)的性能進行了評估，通過線性和非線性的非常規動態力學分析(DMA)跟蹤生物材料上的生物礦化過程，實驗結果表明，含有BGN的殼聚糖具有更高的礦化活性。這與Jung Jae-Hyun等[18]的實驗結果一致因此，BGN在作為再礦化作用的生物復合材料的應用發面，具有良好的開發價值。De Oliveira AAR等[19]合成了一種球形生物活性玻璃納米顆粒，通過實驗也表明了其具有比微觀的生物活性玻璃更好的生物相容性，并證明了其在模擬體液溶液中，具有形成羥基磷灰石的能力。Taub?ck等[20]當復合樹脂含20%的BGN時，觀察到21d后會少量的有礦物質產生。復合樹脂中提高BGN的含量會增加材料的親水性，吸水率，但對復合樹脂的硬度不產生影響，而不含BGN的復合樹脂的表面則沒有發現礦化物的沉積。復合樹脂中的BGN含量會對材料的使用產生影響，還需要大量的實驗證明。此外，含有BGN的玻璃離子水門汀還能提高人體中牙髓干細胞的生物礦化能力。這種復合材料被認為是一種極具潛力口腔修復學材料[21]。

3 總結與展望

納米材料作為21世紀最有應用潛力的材料之一，在各個領域的探索和研究是一個必然的趨勢。納米材料因其特殊結構決定了具有其他材料所不具備的特殊性能，為材料提供廣闊的發展方向與選擇。

在口腔領域中，傳統防齲材料和修復材料在治療效果以及治療后的情況而言，仍有很大的發展改進的空間，而納米材料的問世，無疑為口腔材料提供了新的思路以及無限的可能。就目前而言，已經取得研究進展的具有再礦化能力的納米材料有：納米羥基磷灰石，氟化鈣納米顆粒，無定型納米磷酸鈣，生物活性玻璃納米粒子。表1對這些材料的屬性進行了總結，正是這些材料本身的優異的尺寸、生物相容性以及礦化能力，使得納米材料在應用于口腔預防以及修復性護理治療中具有廣闊的發展前景。

表1 各種再礦化作用的納米材料屬性對比

但就目前而言，由于很多研究基于體外，在口腔內的研究數據較少，即使在口內外的一些研究中可觀察到納米材料的一些治療效果，很少的牙科配方獲得臨床批準。應用于臨床，亟待解決的問題有以下兩個方面:一是納米材料的安全性問題，在制作納米材料的過程中，其中一種附著物合成過程中的助劑為具有毒性的有機溶劑，即使有機溶劑最后在材料中被除去，但仍發現納米材料有少量有害溶劑殘留[22]。對納米材料的毒性學研究也是比較稀缺的，因此研究對象從動物到人體上的研究進展較為緩慢。二是納米材料制作過程復雜冗長，其原因是納米技術的不夠成熟全面，限制了對納米材料的大規模生產及應用。這些問題仍需要研究人員去持續深入探索和解決，才能使具有優異性能的納米材料真正的走向臨床的大舞臺。