耐多藥結核病治療的研究進展

朱 鮮，馬元康，于國偉

（1.西北民族大學醫學部，甘肅 蘭州 730030；2.西北民族大學西部環境健康研究所，甘肅 蘭州 730030）

耐多藥結核病(MDR)是由至少對異煙肼和利福平具有耐藥性的結核分枝桿菌引起的結核病，是一個日益嚴重的全球公共衛生挑戰，2010 年估計有65 萬例。世界衛生組織估計，全球3.4%的新結核病病例和20%的再治療病例是耐多藥結核病[1]。耐多藥結核病一般需要用昂貴的二線藥物治療，除此之外，近來也研究了一些新的方案用于治療耐多藥結核病。與藥物敏感結核病相比，耐多藥結核病更難以治療。

1 氟喹諾酮類藥物(FQs)

氟喹諾酮類（FQs）是第三、四代喹諾酮類抗菌藥物，有明顯的抗分枝桿菌活性，且與其他抗結核藥物之間沒有交叉耐藥，已作為抗結核新藥在臨床應用，氟喹諾酮類藥物可以抑制分枝桿菌的DNA 旋轉酶，從而達到抗菌的作用[2]。在體外，氟喹諾酮類藥物通常表現出濃度依賴性的抑制或殺滅作用[3,4]。因此，應使用大的間歇劑量使血清峰值濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)相對于最小抑制濃度(MIC)最大化。目前明確有抗結核作用的氟喹諾酮類藥物主要有左氧氟沙星(LFX)、加替沙星（GAT）、莫西沙星(MXF)等。耐多藥結核病管理指南建議，所有耐多藥結核病患者都接受晚期FQs 治療，包括左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星[7]。

1.1 左氧氟沙星

左氧氟沙星越來越多地用于治療耐多藥結核病。它是氧氟沙星的一種L 型光學異構體，對細胞內外結核分枝桿菌所產生的殺菌活性可以達到氧氟沙星的2 倍以上[5]，其殺菌機制是抑制結核桿菌旋轉酶的活性，然后使結核菌DNA 的復制過程嚴重受阻，導致DNA 發生降解，使細菌在短時間內死亡。

左氧氟沙星是殺菌的，藥物的峰值濃度必須達到高水平，以確保最佳的殺菌活性。它通常被認為是耐受性較好的氟喹諾酮類藥物之一，據估計，與使用該藥物相關的不良反應發生率為6%。胃腸道不耐受(如惡心、腹瀉)是最常見的副作用，發生率高達5.1%。不良事件包括影響中樞神經系統、皮膚和肌肉骨骼系統，以及肝酶升高。當停止治療后，出現的不良反應被解決，因此進一步支持了這一觀點，即這些不良事件是由左氧氟沙星引起的。所以考慮到可能發生的不良事件的高發生率，醫生在開左氧氟沙星處方時需要極度謹慎。

1.2 莫西沙星

莫西沙星作為第四代的氟喹諾酮類藥物，它在MDR-TB 治療中的應用價值引起了臨床上的關注[6]。莫西沙星是一種已知可延長QTc 的藥物，常作為異煙肼或乙胺丁醇的替代品用于單抗結核患者或耐受或禁忌癥患者(或兩者都有)。然而，莫西沙星在縮短療程中并沒有表現出效力。同時利福平還可降低莫西沙星在血液中的濃度。在許多實驗和動物研究中，MXF 的最低抑菌濃度低于LFX，殺菌活性優于LFX。此外，MXF 更有效地阻止了耐藥突變體的選擇，并表現出與異煙肼相當的體外活性和早期殺菌活性。

莫西沙星對厭氧菌、革蘭陽性菌、革蘭陰性菌均具有明顯的抗菌作用，屬于目前臨床上常用的甲氨基 氟喹諾酮類抗生素，能夠發揮強大的殺菌和抗酸作用，通過口服方式，可減少用藥劑量，提高用藥安全性和痰菌轉陰率，效果顯著[7,8]。

1.3 加替沙星

加替沙星是孟加拉國方案的組成部分，它的縮短治療非常有效，在孟加拉國、喀麥隆和尼日爾的耐多藥結核病患者中有84%的患者治療取得成功。但之后由于加替沙星對老年患者血糖異常的風險，它已不再列入世衛組織基本藥物清單，在較短的藥物方案中已被莫西沙星取代。

2 硝基咪唑類藥物

硝基咪唑類藥物具有良好的抗結核桿菌活性，與傳統抗結核藥物相比，硝基咪唑類化合物具有全新的抗菌機制及結構。具有全新作用機制的硝基咪唑化合物德拉馬尼(抑制葉酸的生物合成途徑)和Pretomanid(抑制細胞壁的合成和細胞呼吸)具有良好的抗藥敏型和耐藥型潛伏態和活動性MTB 活性。目前，德拉馬尼已被批準用于MDR-TB 患者的治療，而Pretomanid 作為不耐受MDR-TB、無應答MDR-TB 和XDR-TB 患者治療方案的組成部分已獲得美國食品和藥品管理局(FDA)的優先評審[9]。

2.1 Pretomanid

結核病聯盟開發的一種硝基咪唑類化合物Pretomanid 正被視為藥物敏感型和耐多藥結核病泛結核治療方案的潛在組成部分。該藥物正在對藥物敏感和耐藥結核病的幾項試驗進行評估。pretomanid、貝達喹啉和吡嗪酰胺聯合治療比標準四聯治療具有更強的抗菌活性[10]，清除率也比標準四倍治療的對照組快三倍。與貝達奎林、普托馬尼、吡嗪酰胺以及莫西沙星一起使用的方案可以減輕藥片負擔，并可能足夠有效地將總治療時間縮短至3 個月。與貝達喹啉和利奈唑胺組成的藥物方案稱為BPaL方案，該方案在關鍵Nix-TB 臨床試驗中進行了研究。

2.2 迪拉馬尼

迪拉馬尼是一種特殊的抗結核藥物，具有良好的安全性，是一種與其他抗結核藥物一起用于活性耐多藥結核病，并有助于減少耐藥性的發展。其作用機制是阻止葉酸的生成，從而破壞細菌細胞壁的穩定性。迪拉馬尼與藥物的相互作用很少，可能對合并感染艾滋病毒的患者有用，這些患者比單獨感染結核病的患者對治療反應不良的風險更高。報道表明[11，12]，迪拉馬尼和貝達喹啉聯合治療可能是耐受的。

3 貝達喹啉

貝達喹啉是一種抑制ATP 合酶的二基喹啉，世衛組織對貝達喹啉的潛在毒性作用持謹慎態度，其原因是在C208 2b 期試驗的貝達喹啉組中觀察到10 例意外晚期死亡。貝達喹啉可加快殺菌清除速度，活性高于一線藥物利福平(RIF)、異煙肼(INH)和吡嗪酰胺(PZA)[13]的聯合用藥。利福霉素和貝達喹啉合用，會導致貝達喹啉在血液中的濃度降低。因此，這兩種藥物的聯合使用在治療藥物敏感結核病方面受到限制。

4 抗藥結核病的新療法

4.1 無注射治療方案

耐多藥結核病的新治療方案側重于評估無注射治療方案，以減少實質性毒性作用(耳毒性和腎毒性)，簡化注射藥物的管理，并改善患者的依從性。

4.2 縮短時間的治療方案

孟加拉國的標準治療方案(在4 個月的強化期補充大劑量加替沙星、氯法齊明、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，卡那霉素和雙劑量異煙肼)治愈了206 例患者中的181 例，無復發[14]。一項進一步的研究在515 人中435(84%)報告了有益的細菌學結果[15]。世衛組織隨后在2016 年建議，針對氨基糖苷類和氟喹諾酮類過敏的耐多藥肺結核或利福平耐藥肺結核患者采用更短、標準化的12 個月的治療方案。孟加拉國方案和世衛組織較短方案之間的唯一區別是用加替沙星替代莫西沙星。

4.3 宿主導向療法

有效的宿主免疫可以防止結核桿菌在大多數個體中引起疾病。宿主防御能力減弱導致對疾病的敏感性增加和治療效果差，結核桿菌和艾滋病毒合并感染就是例證。增強有益的免疫反應可以作為結核病藥物治療方案的有效輔助治療。宿主導向治療(HDT)方法目前是MDR 結核病的輔助治療選擇、縮短治療時間、通過調節異常M 結核誘導的免疫反應限制免疫病理以及改善治療結果的重點[16]。HDT 作為結核病治療的輔助療法主要有三種：增強宿主免疫，調節炎癥以減少肺組織破壞、殺滅或遏制M 型結核病。

5 結語

近年來，全球MDR-TB 的流行呈增多趨勢，MDR-TB 的治療已成為結核病控制工作中亟待解決的難題。雖然我們在治療耐多藥結核病工作方面已經取得了一定的成績，但是，要應對耐多藥結核病的挑戰，我們還需不斷努力。目前治療耐多藥結核病常選用5～6 種，甚至7～8 種抗結核藥物聯合應用，因抗結核藥物使用較多，導致治療費用增高、副作用增多，并且其治療療程較長。而對于新的治療方案還沒有普及，如果要普及，還需進行多期臨床試驗。鑒于耐多藥結核病的危險性，對于研究更有效、更安全的治療耐多藥結核病方案十分必要。