糖尿病患者玻璃體切除術中不同角膜保護劑對眼表的影響

曾思雨，杜 磊，楊 娟，邢怡橋

0引言

玻璃體切除術因為常涉及到復雜的視網膜病變，一旦角膜不能提供良好的清晰度，將會影響術者的精細操作，所以維持手術視野的清晰至關重要。因此術中通常需要使用角膜保護劑保證角膜的濕潤狀態，平衡鹽溶液(balanced salt solution，BSS)是最常用的角膜濕潤劑，但是反復沖洗會有角膜損害的風險[1]。而糖尿病患者因為角膜神經受損感覺減退，導致杯狀細胞丟失，進一步影響淚膜功能的穩定性，因此在接受手術治療時，角膜上皮更易損傷，術后眼表癥狀重且恢復慢[2]。角膜保護劑羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose，HPMC)、透明質酸鈉-硫酸軟骨素鈉(sodium hyaluronate sodium chondroitin sulfate，SHSCS)均可以覆蓋于眼表形成一層保護膜，避免角膜干燥，提供穩定清晰的屈光狀態[3]。本研究探討了糖尿病患者行玻璃體切除術時使用不同的角膜保護劑對眼表的影響，報告如下。

1對象和方法

1.1對象收集2019-01/2020-01于本院擬接受玻璃體切除術的糖尿病患者90例90眼，原發病因包括視網膜脫離26眼，糖尿病性視網膜病變30眼，黃斑裂孔10眼，黃斑前膜8眼，其它眼底病變16眼。納入標準：(1)首次發病，經眼部B超、眼底照相等檢查確診玻璃體視網膜病變且符合玻璃體切除手術適應證；(2)既往糖尿病診斷明確，術前控制空腹血糖≤7.8mmol/L，餐后2h血糖≤10.0mmol/L；(3)既往無其他眼科疾病史、眼部外傷史及眼科手術史。排除術前存在干眼者。隨機分為HPMC組、SHSCS組和BSS組，各30例30眼。HPMC組和SHSCS組術中分別使用HPMC和SHSCS覆蓋角膜表面避免角膜干燥，BSS組術中使用BSS不斷滴眼保持角膜濕潤。三組患者年齡、性別構成比、術前眼壓、術后眼壓和手術時間差異均無統計學意義(P>0.05)，但術中角膜保護劑使用次數差異有統計學意義(P<0.05)，且SHSCS組少于HPMC組(t=8.098，P<0.05)，HPMC組少于BSS組(t=27.022，P<0.05)，見表1。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，通過了本院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1手術方法術前1d清洗結膜囊及淚道，左氧氟沙星滴眼液點眼，每日4次。常規球后麻醉，23G鞏膜穿刺刀在距角膜緣后3.5mm作顳上、顳下、鼻上方位鞏膜穿刺口，顳下方穿刺口置入灌注管灌注平衡液。HPMC組和SHSCS組分別使用HPMC(CORNEA PROTECT，Bausch & Lomb)和SHSCS(DisCoVisc，Alcon)覆蓋角膜表面避免角膜干燥，BSS組使用BSS不斷滴眼保持角膜濕潤。清除玻璃體及積血，視情況行視網膜激光光凝、冷凍、注氣或硅油填充等。手術均由同一有經驗醫師順利完成。術后給予普拉洛芬滴眼液、妥布霉素地塞米松滴眼液點眼，每日4次，持續抗炎預防感染2wk。

1.2.2觀察指標(1)干眼相關指標：分別于術前、術后1wk，1、3mo進行淚液分泌試驗(Schirmer Ⅰ test， SⅠt)、淚膜破裂時間(breaking up time，BUT)檢查。SⅠt：表面麻醉后，將淚液檢測濾紙一端折彎5mm，置于下瞼內側1/3結膜囊內，囑患者輕閉雙眼，5min后測量濾紙被淚水滲濕的長度。BUT：囑患者眼球向上轉動，在下穹窿部結膜放置熒光素鈉濾紙條，要求患者眨眼數次后睜眼凝視前方，立即通過裂隙燈鈷藍光濾光片觀察并記錄角膜表面出現第1個黑斑的時間。(2)角膜厚度：使用Visante OCT分別測量術前、術后第1d, 1wk的角膜中央厚度。所有檢查均由同一位技師在相同環境下進行，重復測量3次，取平均值。

統計學分析：采用SPSS 25.0統計學軟件分析處理數據。計數資料以n表示，采用卡方檢驗進行比較；計量資料以均數±標準差表示，三個組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；不同觀察時間點的重復測量指標采用廣義估計方程進行分析。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2結果

2.1三組患者干眼相關指標比較

2.1.1三組患者SⅠt比較術前和術后3mo，三組患者SⅠt差異無統計學意義(P=0.870、0.930)；術后1wk，1mo，HPMC組與SHSCS組患者SⅠt差異無統計學意義(P=0.676、0.856)，但BSS組分別與HPMC組、SHSCS組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。HPMC組患者術前與術后1wk SⅠt差異有統計學意義(P<0.05)，術前與術后1、3mo SⅠt差異無統計學意義(P=0.211、0.667)；SHSCS組患者術前與術后1wk SⅠt差異有統計學意義(P<0.05)，術前與術后1、3mo SⅠt差異無統計學意義(P=0.723、0.930)；BSS組患者術前與術后1wk，1mo SⅠt差異均有統計學意義(P<0.05)，術前與術后3mo SⅠt差異無統計學意義(P=0.873)，見表2。

2.1.2三組患者BUT比較術前和術后3mo，三組患者BUT差異無統計學意義(P=0.142、0.238)；術后1wk，三組患者BUT兩兩比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；術后1mo，HPMC組與SHSCS組患者BUT差異無統計學意義(P=0.367)，但BSS組分別與HPMC組、SHSCS組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。HPMC組患者術前與術后1wk BUT差異有統計學意義(P<0.05)，術前與術后1、3mo差異無統計學意義(P=0.245、0.960)；SHSCS組患者術前與術后1wk BUT差異有統計學意義(P<0.05)，術前與術后1、3mo差異無統計學意義(P=0.124、0.201)；BSS組患者術前與術后1wk，1mo BUT差異均有統計學意義(P<0.05)，術前與術后3mo差異無統計學意義(P=0.050)，見表3。

2.2三組患者角膜厚度比較術前和術后1wk，三組患者角膜厚度差異均無統計學意義(P=0.737、0.799)；術后第1d，HPMC組與SHSCS組患者角膜厚度差異無統計學意義(P=0.778)，但BSS組分別與HPMC組、SHSCS組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。三組患者術后第1d角膜厚度分別與同組術前比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，但術后1wk角膜厚度分別與同組術前比較，差異均無統計學意義(P=0.175、0.477、0.162)，見表4。

3討論

糖尿病患者的眼底病變雖然十分常見，但角膜、結膜和淚腺等眼前段的并發癥往往被忽視。糖尿病對角膜上皮細胞和神經的進行性損害增加了患眼前節疾病的風險，包括干眼、角膜上皮糜爛、持續性上皮缺損以及嚴重威脅視力的角膜潰瘍[4-5]。玻璃體切除手術常涉及視網膜脫離修復或視網膜增殖膜的剝除等精細操作，因此，保證良好穩定的可視性是手術成功的關鍵。但糖尿病患者在接受玻璃體切除術時，角膜需暴露在強光下，并且為了維持角膜的濕潤和手術視野的清晰，常需要使用BSS對角膜進行反復沖洗，角膜上皮容易受損脫落，患者在術后往往容易出現干眼癥狀，包括干澀、異物感、視物模糊等癥狀。較大的手術切口、較長的手術時間和鞏膜縫合都可能會造成更多的術后炎癥和不適[1，6]。

表1 三組患者基本資料比較

表2 三組患者手術前后SⅠt比較

表3 三組患者手術前后BUT比較

表4 三組患者手術前后角膜厚度比較

本研究發現，術后1wk時三組患者SⅠt、BUT均較術前發生明顯改變，表明玻璃體切除術對淚液分泌量、淚膜穩定性均造成不同程度的影響。Lee等[6]發現，相比對照組，鞏膜切開縫合組玻璃體切除術后BUT發生明顯改變，分析認為鞏膜切開縫合產生的機械應力以及鞏膜傷口愈合過程會促進炎癥細胞反應，進而影響結膜杯狀細胞分泌黏蛋白，主要導致淚膜穩定性下降。而Mani等[7]研究發現，糖尿病患者玻璃體切除術后結膜杯狀細胞密度顯著降低，64%的患者淚液中炎癥因子干擾素-γ水平增加了2倍，水通道蛋白5(aquaporin 5，AQP5)基因表達下降，而AQP5與淚液形成有關，結果表明玻璃體切除術對杯狀細胞的破壞以及引起的功能障礙可能會導致免疫抑制功能喪失，并通過對樹突狀細胞的負反饋進一步加劇慢性炎癥反應。Fujita等[8]研究也發現玻璃體切除術后淚液中炎癥因子白細胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6及IL-8升高。手術顯微鏡下的光暴露也可能是導致術后干眼的因素之一，Hwang等[9]對行光照射后的兔眼表進行分析，結果顯示淚液分泌減少，結膜杯狀細胞丟失、黏蛋白生成減少和炎癥反應增加，淚液成份分析顯示IL-1β增加，而IL-1β是炎癥反應標志物之一，它可以刺激細胞產生活性氧，進而通過炎癥反應損傷眼表。Ipek等[10]進行的體外研究實驗也表明，與對照組相比，暴露在光照下的細胞傷口愈合速度較慢，細胞存活率降低了20%。此外，有研究發現局部麻醉劑和含防腐劑的滴眼液在術前術后均可能加重炎癥反應，導致杯狀細胞丟失，破壞淚膜的完整性和穩定性[11]。

眼科手術中因為使用開瞼器防止眼睛閉合，常需要使用角膜保護劑作為淚膜的替代物，以保持角膜上皮細胞的水合作用，提供清晰的手術視野。BSS是最常用的角膜濕潤劑，由于BSS容易蒸發且滋潤角膜的時間很短，在手術過程中需要經常反復沖洗角膜表面，反復沖洗不僅會使患者感到不適，還會給手術醫生及助手帶來額外的工作量[1]。HPMC、SHSCS均可以作為角膜保護劑，覆蓋于角膜表面形成一層保護膜，避免眼表上皮微絨毛和微皺襞受損，提供足夠的角膜水合時間，保證長時間良好的屈光狀態，還可以避免杯狀細胞丟失，減少淚液中水液層蒸發，減緩淚液中脂質層與黏蛋白層的接觸，并且兩種角膜保護劑均不含防腐劑，可以充分維持淚膜的穩定性[2，12]。本研究中，HPMC組、SHSCS組相比BSS組術中使用頻率明顯降低；術后1wk，1mo時，HPMC組、SHSCS組相比BSS組，SⅠt、BUT均有顯著差異，HPMC組和SHSCS組SⅠt、BUT在術后1mo基本恢復至術前水平，BSS組則在術后3mo時基本恢復至術前水平，這表明HPMC、SHSCS均可以促進糖尿病患者術后眼表功能的恢復。此外，本研究發現，術中使用頻率SHSCS組低于HPMC組，術后1wk時，HPMC組相比 SHSCS組BUT明顯縮短，可能是因為SHSCS是一種主要成分為1.6%透明質酸鈉和4%硫酸軟骨素的黏性劑，具有清除自由基的作用，可以保護角膜，并且具有良好的彌散性[3]，相較于HPMC來說，涂抹于角膜表面后均勻分布的時間更短，而HPMC的活性成分為2%羥丙基甲基纖維素，術中應用可以長時間維持角膜濕潤并且減少角膜上皮剝脫的風險[2]，但在實際手術中，使用時早期容易產生小氣泡，可能會影響術者的操作，維持角膜濕潤的時間較SHSCS短。但是SHSCS的價格高昂，幾乎是HPMC的5倍，所以在臨床中應用范圍有限。

此外，本研究發現，術后第1d時三組患者角膜厚度較術前均明顯增加，而Watanabe等[13]研究結果也發現，與術前相比，術后1wk角膜厚度顯著增加，但術后1mo時與術前無明顯差異。角膜厚度是反映角膜功能的重要指標，而玻璃體切除術后角膜厚度顯著增加，可能是由于手術引起的炎癥反應導致角膜內皮細胞功能下降所致，并且角膜厚度增加的程度與術后前房炎癥反應的嚴重程度相關。此外，角膜厚度作為角膜透明度的替代指標，本研究中，術后第1d HPMC組、SHSCS組患者角膜厚度明顯低于BSS組，表明術中使用HPMC、SHSCS均可顯著改善術后角膜水腫，這與Siegel等[3]研究結果一致。

本研究的不足之處在于納入研究的病例數、觀察指標較少，尚需進一步的大范圍、大樣本研究。因為不同病程的糖尿病患者干眼指標差異較大，所以本研究排除了原本存在干眼的患者，角膜保護劑對于干眼患者的作用未來尚有待進一步研究。此外，本研究使用角膜厚度作為角膜透明度的指標，未來希望可以有方法直接量化角膜清晰度，便于分析術后角膜水腫的變化。

綜上所述，糖尿病患者因為角膜功能障礙，玻璃體切除術后容易出現眼表損傷，術中使用HPMC、SHSCS均可以保護角膜，維持淚膜的穩定性，臨床上可以根據實際情況選擇不同的角膜保護劑，優化手術進程，為患者提供更好的術后效果。