術前預后營養指數和中性粒-淋巴細胞比對非肌層浸潤性膀胱癌患者預后的影響

金冰齋，盧鴻雁，楊曉明，方志偉，曹志文，馬琦岳，宋東奎

(1.鄭州大學第一附屬醫院泌尿外科，河南鄭州 450052；2.重慶醫科大學第三附屬醫院泌尿外科，重慶 401120)

膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，其中約75%為非肌層浸潤性膀胱癌(non muscle invasive bladder cancer，NMIBC)[1]。同時，超過70%的NMIBC會復發并有10%～20%會進展為肌層浸潤性膀胱癌[2]。因此，尋找有效精準的臨床指標用于評估患者預后及對患者進行個體化的隨訪十分必要。

近年來的研究表明系統性炎癥反應和免疫狀態的改變與腫瘤的發生發展密切相關[3]。預后營養指數(prognostic nutritional index，PNI)最早被用來評估外科手術患者的營養及免疫狀態，預測手術風險[4]，目前有研究顯示其與胃癌、食管癌等腫瘤患者預后相關[5-6]。中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-lymphocyte raito，NLR)是全身炎癥反應評價指標，已有研究證明與肺癌、肝癌等多種腫瘤的預后相關[7-9]。目前有關于PNI和全身炎癥反應指數用于評估NMIBC預后的研究報道尚少。本研究旨在分析PNI和NLR對NMIBC患者預后的價值，以及探討聯合PNI與NLR是否比單一指標的預測價值更好。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集收集2013年1月至2017年3月鄭州大學第一附屬醫院收治的370例NMIBC的患者資料。納入標準：①所有患者均已行經尿道膀胱腫瘤電切術(transurethral resection of bladder cancer，TURBT)；②術后病理學檢查證實為非肌層浸潤性尿路上皮癌；③完整的臨床和隨訪資料。排除標準：①非新發病例，術前已接受過手術或放化療等輔助治療；②術前合并感染、血液系統性疾病、自身免疫病、其他部位腫瘤；③合并嚴重心肺功能不全等影響術后恢復的情況；④圍手術期發生嚴重并發癥。最終，篩選出符合條件的202例患者資料。

1.2 研究方法根據患者術前首次血常規結果，按照以下公式進行計算：PNI=血清白蛋白(g/L)+5×外周血淋巴細胞數(×109個/L)；NLR=外周血中性粒細胞數/淋巴細胞數。根據國際抗癌聯盟2009 TNM分期標準進行病理學分期，根據2004年WHO分類系統進行腫瘤分級。通過電話和門診復查等方式對患者進行隨訪，按照術后2年內每3個月1次，第3、4年每6個月1次，之后每年1次。截至2019年12月31日隨訪結束時仍存活及失訪患者的末次數據納入統計分析，計算無復發生存時間(recurrence-free survival，RFS)。

1.3 統計學分析采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析。利用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)確定PNI和NLR的臨界值，將患者分為高PNI組和低PNI組以及高NLR、低NLR組。計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用獨立樣本t檢驗。采用Kaplan-Meier法單因素分析各臨床病理特點，并用Log-Rank檢驗分別比較PNI和NLR兩組的生存曲線，P<0.05為差異有統計學意義。將單因素分析具有統計學意義的變量進行多因素Cox回歸，確定獨立危險因素。

2 結 果

2.1 PNI和NLR高低組的分界點PNI的ROC曲線下面積為0.690，P<0.001，最佳分界點為48.5，敏感度57.4%，特異度74.3%，約登指數0.317(圖1A)；NLR的ROC曲線下面積為0.648，P=0.001，最佳分界點為2.20，敏感度51.9%，特異度77.0%，約登指數0.289(圖1B)；根據最佳分界點將患者分為高PNI組(PNI≥48.5，n=135)和低PNI組(PNI<48.5，n=67)；高NLR組(NLR≥2.20，n=63和低NLR組(NLR<2.20，n=139)。

A:PNI;B:NLR。

2.2 PNI和NLR與NMIBC患者臨床病理特征的關系在202例NMIBC患者中，PNI兩組之間在高血壓、冠心病、糖尿病、腫瘤最大徑、腫瘤數量、灌注化療方法上的差異均無統計學意義(P>0.05)；在年齡、性別、吸煙史、組織學分級、病理T分期上的差異有統計學意義(P<0.05)。NLR兩組在性別、年齡、吸煙史、高血壓、冠心病、糖尿病及灌注化療方法上的差異均無統計學意義(P>0.05)；在腫瘤數量、腫瘤最大徑、組織學分級、病理T分期上的差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

2.3 術前PNI和NLR與RFS的關系通過Kalpan-Meier法構建PNI和NLR的生存曲線(圖2)，結果顯示高PNI組患者的RFS明顯高于低PNI組(82.2%vs. 55.2%，P<0.001，圖2A)，低NLR組患者的RFS明顯高于高PNI組(81.3%vs.55.6%，P<0.001，圖2B)。

A:高PNI組和低PNI組患者；B:低NLR組和高NLR組患者。

2.4 預后的單因素及多因素生存分析通過Cox比例風險模型對影響患者RFS的因素進行分析。Cox單因素分析顯示，年齡(P=0.023)、吸煙史(P=0.030)、腫瘤最大徑(P<0.001)、腫瘤數量(P=0.001)、病理T分期(P<0.001)、組織學分級(P=0.002)、PNI(P<0.001)和NLR(P<0.001)與NMIBC患者的RFS密切相關(P<0.05)。為了排除各因素之間的相互影響，將單因素分析中有意義的變量納入多因素分析，結果顯示病理T分期(P=0.002)、PNI(P=0.002)、NLR(P=0.005)是影響患者RFS的獨立危險因素(表2)。

表2 RFS的單因素及多因素分析

2.5 聯合術前PNI與NLR對NMIBC預后的價值聯合術前PNI與NLR，評估其在NMIBC患者預后中的價值。將患者高PNI和高NLR或者低PNI和低NLR賦值為1，高PNI和低NLR賦值為2，低PNI和高NLR賦值為3。Kaplan-Meier分析結果顯示聯合PNI-NLR=1、2、3組的無復發生存率分別為68.4%、88.4%和50.0%。Log-rang檢驗結果顯示，3組間的差異有統計學意義(P=0.007)。

最后，通過ROC曲線進一步比較聯合PNI-NLR、PNI和NLR之間的預測價值。聯合PNI-NLR、PNI和NLR的ROC曲線下面積分別為0.715、0.690和0.648。表明與單獨PNI或NLR相比，聯合PNI-NLR預測NMIBC患者復發的精確性最高。

3 討 論

近年來的研究表明，全身炎癥反應和機體免疫狀態的改變與腫瘤的發生、發展和轉移密切相關[10]。因此，多個炎癥指數被用來評估惡性腫瘤的預后[5-7，9]。本研究中，低PNI、高NLR與較差的組織學分級和更高程度的腫瘤浸潤有關。這與先前發表的一些研究結果一致[11-12]。同時，單因素和多因素的生存分析顯示術前PNI和NLR是評估NMIBC患者預后的獨立危險因素。

PNI基于血清白蛋白和外周血淋巴細胞計數計算得來，可以反映機體的免疫營養狀況。血清白蛋白由肝臟合成，通常被用來評估患者是否伴有營養不良。淋巴細胞通過介導細胞免疫參與宿主的免疫機制，在各種癌癥的免疫防御中發揮重要作用。有報道表明，PNI被廣泛用于胃癌、食管癌和乳腺癌的生存分析[5-6，13]，營養不良和惡病質會導致機體免疫力低下，從而為腫瘤的復發提供有利的微環境[14-15]。低PNI代表著較差的營養狀態與腫瘤免疫水平。因此，低PNI組患者易處于免疫力低下狀態，并可能產生不好的臨床結局。本文也證實了低PNI組患者與較差的組織學分級和較高級別的腫瘤浸潤程度相關。這意味著低PNI組患者腫瘤復發可能性要更高。因此，積極主動的隨訪對于發現潛在的復發風險有重要意義。此外，營養狀態較差可能會導致腫瘤進展[16]。同時，有研究表明早期的能量供給和炎癥控制有益于腫瘤患者的預后[17]。因此，營養支持作為干預策略對改善低PNI患者的預后，具有重要臨床價值。

NLR是評價全身炎癥反應的有效指標，高NLR代表著中性粒細胞計數升高和(或)淋巴細胞計數降低。中性粒細胞是循環系統中數量最多的白細胞，是腫瘤微環境的重要組成部分。作為腫瘤微環境中的一個關鍵因子，在腫瘤進展過程中起重要調節作用[18]。在免疫應答中，激活的中性粒細胞能夠產生并釋放強有力的活性氧，導致DNA堿基損傷，以及突變，促進腫瘤的生長[19]。同時中性粒細胞還向腫瘤微環境中釋放多種細胞因子和趨化因子如腫瘤生長因子-β、白介素-6，誘導血管內皮生長因子表達促進腫瘤血管生成和轉移，并增加腫瘤細胞的浸潤，從而促進腫瘤的發展[20]。淋巴細胞能夠產生如干擾素-γ，腫瘤壞死因子-α誘導細胞凋亡起到抑制腫瘤的作用[21]。而中性粒細胞可降低淋巴細胞的活性，從而進一步增強腫瘤侵襲及轉移的能力。因此NMIBC患者中具有高NLR者可能從早期抗炎和抗腫瘤免疫治療中受益。

本文中，多因素分析顯示PNI和NLR是影響患者RFS的獨立危險因素，但單獨使用一個指標評估患者預后的精確性不高。因此，我們進一步評估了聯合PNI與NLR的預測價值。根據統計學研究顯示，高PNI和低NLR分組患者的無復發生存率最高，而低PNI和高NLR分組患者的無復發生存率最低。同時，就ROC曲線下面積而言，聯合PNI-NLR大于單獨PNI或NLR。以上結果進一步證實對于NMIBC患者而言，聯合PNI和NLR可以增加評估預后的精確性。

綜上所述，PNI和NLR在臨床工作中檢測方便、成本較低、無侵入性，因此在今后可能成為簡單有效的預后判斷指標來指導NMIBC患者的臨床決策，制定個體化的治療及隨訪方案，從而改善患者的預后。同時聯合PNI與NLR同單一PNI和NLR相比，能夠進一步提升NMIBC患者預后的精確性。本研究局限于單中心回顧性分析，病例數量有限。因此，仍需要大樣本及前瞻性研究，使該研究結果得到進一步證實。