標本兼治序貫療法改善慢性阻塞性肺疾病患者生活質量的研究
——附58例臨床資料

張 潔 李靈生 馬秋曉 張 瓊

（1.中國中醫科學院西苑醫院，北京100091；2.解放軍總醫院，北京100853）

近年來，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）發病率和病死率不斷攀升，影響患者生活質量，加重社會經濟負擔。隨著更多研究的開展及指南共識的更新，COPD的慢性、全程治療管理理念已成為業內普遍共識，即快速緩解急性加重期癥狀、維持穩定期病情、減少合并癥、降低未來急性加重風險[1-3]。目前中醫臨床對COPD的治療多以“急則治其標，緩則治其本”為基本治則[4]，急性期以化痰、清熱、散瘀為主，穩定期以補益肺、脾、腎為主[4-8]。COPD證屬虛實夾雜，以“肺脾腎虛兼痰熱”為主，并貫穿疾病始終，故治療上應堅持“攻補兼施、標本兼治”。課題組擬將中醫藥對慢病因病制宜、標本兼治、全程管理的治療優勢應用于COPD的治療管理。宣肺平喘顆粒及固本咳喘顆粒為中國中醫科學院西苑醫院應用多年的院內制劑，安全性好，并經前期研究證實其對COPD、慢性支氣管炎有良好的療效。本研究我們將兩種顆粒劑全程、聯合、序貫應用于COPD的治療，旨在觀察標本兼治序貫療法對COPD患者活動耐力及生活質量的影響，為中醫藥治療COPD提供新的思路。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2017年1月至2018年3月中國中醫科學院西苑醫院肺病科診治的COPD急性加重期（本虛兼痰熱證）患者130例，采用隨機數字表法分為治療組64例、對照組66例，治療組脫落6例（失訪3例，退出3例），對照組脫落5例（失訪2例，退出3例），最終治療組完成58例，對照組完成61例。2組患者在年齡、性別、病程、肺功能1 s用力呼氣容積占預計值比（FEV1/pre）、1 s用力呼氣容積占用力肺活量比值（FEV1/FVC）、1年內急性加重次數、慢性阻塞性肺疾病評估測試（CAT）問卷積分、改良版英國醫學調查委員會問卷（mMRC）評級等方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究經中國中醫科學院西苑醫院倫理委員會審核通過（批件號：2016XLA108-2）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 按照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[3]中COPD急性加重期的診斷標準。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中醫臨床診療術語證候部分：肺系證類》[9]、《中醫內科常見病診療指南：中醫病證部分》[10]“肺脹病”和《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南（2011版）》[4]中的相關標準擬定COPD急性加重期本虛兼痰熱證診斷標準。主癥：咳嗽或喘息、氣短，動則加重；痰黃或白黏痰，咯痰不爽。次癥：乏力，神疲，自汗或盜汗；惡風，易感冒；脘腹脹滿或腹脹便溏；腰膝酸軟或耳鳴頭昏。舌脈：舌苔黃或膩，脈滑或沉細或弱。同時符合主癥以及次癥中的任意1項，結合舌脈即可診斷。

1.3 納入標準 符合COPD急性加重期西醫診斷標準及本虛兼痰熱證辨證標準；屬于B級或C級急性加重期；年齡30～70歲；1個月內未參加其他研究；自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 合并有嚴重的心腦血管、肺、腎、肝等系統疾病及精神病者；各種原因長期臥床者；妊娠或哺乳期婦女；對研究藥物過敏者；正在參加其他藥物試驗者；有酗酒或濫用藥物史等影響依從性因素者；已使用過其他同類藥物治療者。

1.5 剔除和脫落標準 納入后發現病例不符合診斷標準或納入標準，或符合排除標準者；研究期間自行服用其他影響試驗療效的藥物，或未按試驗方案服藥者；未完成試驗、失訪或因臨床資料不完整影響安全性或療效的判定者；治療期間出現不良反應或者嚴重不良事件需要終止試驗者。

2 治療方法

2.1 對照組 予西醫基礎治療，主要包括吸氧、抗感染、化痰、舒張支氣管等[3]。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎上，加用宣肺平喘顆粒及固本咳喘顆粒口服。急性加重期：宣肺平喘顆粒2袋/次，2次/d；固本咳喘顆粒1袋/次，1次/d。穩定期：宣肺平喘顆粒2袋/次，1次/d；固本咳喘顆粒1袋/次，2次/d。宣肺平喘顆粒由麻黃、生石膏、苦杏仁、甘草、黃連、黃芩、黃柏、地龍、紫菀、百部、浙貝母、穿山龍組成；固本咳喘顆粒由黨參、白術（麩炒）、茯苓、麥冬、甘草（蜜炙）、五味子（醋制）、補骨脂（鹽水炒）組成。配方顆粒由中國中醫科學院西苑醫院制劑室制成。

表1 治療組與對照組患者一般資料比較

2組均于急性加重期治療2周，穩定期治療12周，治療結束后隨訪24周。治療期間禁止使用具有清肺化痰、固本培元功效的其他中藥制劑。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 6 min步行距離、CAT問卷積分 分別于治療前、進入穩定期（治療2周±3 d）及治療結束時（穩定期治療12周±3d）測定2組患者6 min步行距離，于治療前、進入穩定期、治療結束及隨訪結束時（隨訪期24周±3 d）對2組患者進行CAT問卷積分，評價患者生活質量，評分越高表示生活質量越差。

3.1.2 急性加重次數、mMRC評級 統計2組患者穩定期及隨訪期急性加重次數；分別于進入穩定期、治療結束時和隨訪結束時對2組患者進行mMRC評級，評價患者呼吸困難程度，級別越高表示呼吸困難程度越重。

3.1.3 中醫癥狀積分 分別于治療前、進入穩定期、治療結束和隨訪結束時對2組患者進行中醫癥狀積分量表評分。主癥咳嗽、咳痰、喘息氣短按無、輕、中、重分別記0、3、6、9分；次癥乏力、自汗、惡風、易感冒、腹脹、便溏、腰膝酸軟按有或無分別記2分、0分。

3.1.4 全血超敏C反應蛋白（Hs-CRP）、血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、血漿B型尿鈉肽（BNP）水平 治療前和進入穩定期時檢測2組患者全血Hs-CRP、血清TNF-α、血漿BNP水平。

3.1.5 安全性指標 治療期間監測患者血壓、心率及血、尿常規、心電圖、肝腎功能等安全性指標，記錄與治療藥物有關的不良反應。

3.2 療效判定標準 分別于進入穩定期、治療結束及隨訪結束時，評價2組患者的臨床療效。顯效：臨床癥狀明顯好轉，療效指數≥70%；有效：臨床癥狀減輕，療效指數≥30%、＜70%；無效：臨床癥狀無明顯好轉或加重，療效指數＜30%。療效指數=（治療前中醫癥狀總積分-治療后中醫癥狀總積分）/治療前中醫癥狀總積分×100%。

3.3 統計學方法 全部數據采用SPSS 20軟件進行統計學分析。計量資料用（±s）、中位數（四分位數間距）[M（IQR）]描述；分類計數資料用例數（百分比）描述。計量資料采用t檢驗、非參數Wilcoxon秩和檢驗；計數資料分類組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義，P＜0.01為差異有顯著統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 2組患者各時期6 min步行距離、CAT問卷積分比較 結果見表2。

表2 治療組與對照組患者各時期6 min步行距離、CAT問卷積分比較

3.4.2 2組患者各時期急性加重次數比較 治療組穩定期平均急性加重次數為（0.38±0.49）次，隨訪期平均急性加重次數為（0.67±0.63）次；對照組穩定期平均急性加重次數為（0.70±0.72）次，隨訪期平均急性加重次數為（0.97±0.82）次。治療組隨訪期平均急性加重次數明顯少于對照組（P＜0.05）。

3.4.3 2組患者各時期中醫癥狀總積分、臨床療效、mMRC評級比較 見表3。

表3 治療組與對照組患者各時期中醫癥狀總積分、臨床療效、mMRC評級比較

3.4.4 2組患者治療前與進入穩定期時Hs-CRP、TNF-α、BNP水平比較 治療前2組患者Hs-CRP、TNF-α、BNP水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；進入穩定期時，治療組患者Hs-CRP水平明顯低于對照組，其他2項指標組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組患者治療前與進入穩定期時Hs-CRP、TNF-α、BNP水平比較

3.5 安全性觀察 治療期間，2組患者均未出現與治療藥物相關的不良反應。

4 討論

目前西醫COPD全球防治倡議的主要治療方案為急性加重期快速緩解癥狀、穩定期維持治療、降低未來急性加重的風險[1-3]。而中醫學認為本病以本虛標熱證多見，以肺脾腎三臟虧虛兼見痰熱為主要病機，且貫穿于疾病始終[4-8]，需“標本兼治”。急性加重期應以祛邪為主，佐以扶正；穩定期以扶正為主，祛邪為佐。故本課題對COPD“急則治標、緩則治本”的治則治法進行嘗試性突破，將中藥以標本兼治的序貫方法全程應用于COPD患者急性加重期、穩定期的治療，并進行6個月的隨訪，著力于發揮中醫藥治療慢病的整體全程優勢。

本研究所用藥物為宣肺平喘顆粒和固本咳喘顆粒。宣肺平喘顆粒配方為西苑醫院院內制劑（京藥制字Z20063024），方中：麻黃、生石膏、苦杏仁、甘草源自仲景麻杏石甘湯，辛涼宣泄、清肺平喘；配伍黃連、黃芩、黃柏苦寒瀉熱，開肺胃二焦，更增降氣平喘之功；地龍、紫菀、百部、浙貝母、穿山龍解痙化痰、止咳平喘。全方宣泄肺熱、化痰止咳平喘，用以攻伐COPD患者痰熱、氣壅等實邪。固本咳喘顆粒配方為西苑醫院研制的上市藥（固本咳喘片），方中：黨參、白術（麩炒）、茯苓、甘草（蜜炙）源自四君子湯，益氣健脾；配伍麥冬、五味子（醋制）、補骨脂（鹽水炒）潤肺止咳、補腎納氣。全方益氣止咳，肺脾腎三臟同補，以益氣之主，以養氣之源、固氣之根，用以補益COPD患者肺脾腎三臟之虧虛。我們根據COPD不同階段的特點調整藥量及服藥頻次，急性加重期加大宣肺平喘顆粒藥量，以祛邪為主；穩定期增加固本咳喘顆粒服藥頻次，以扶正為主。

本研究結果顯示，治療組患者在進入穩定期、治療結束時有著更長的6 min步行距離，且在治療期與隨訪期全程有著更低的CAT積分。6 min步行距離是評價心肺疾病患者活動耐量的重要工具，CAT積分反映了COPD對患者生活質量的影響，結果顯示標本兼治序貫療法提高了COPD患者的活動耐力及生活質量。此外，治療組患者在整個隨訪期有著更少的急性加重次數，證明本法能降低COPD患者的急性加重風險，改善遠期預后。在治療結束時，治療組患者mMRC評級優于對照組，mMRC是用來評價COPD患者呼吸困難程度的量表，也可以間接反映COPD患者的健康水平[1-3]，說明標本兼治序貫療法能夠一定程度上改善患者呼吸困難的臨床癥狀。同時，治療組患者急性期、穩定期及隨訪期的中醫臨床癥狀較對照組明顯改善，即緩解了患者急性發作期以“痰熱、氣壅、血瘀”等“標實”為主的臨床癥狀，同時針對患者肺脾腎三臟虧虛為主的“本虛”病機加以固本培元，改善了患者的遠期體質，從而提高了患者的生活質量。

COPD的主要發病機制是慢性刺激產生了放大的炎癥反應，在患者氣道和肺組織中可以發現增多的巨噬細胞、活化的中性粒細胞和淋巴細胞，同時還存在著炎癥介質的增高[1]。全血Hs-CRP是反映炎癥及感染的急性項蛋白；TNF-α是介導炎癥反應的重要細胞因子，參與炎癥反應的發生；BNP是肺動脈壓、動脈血氧分壓的敏感指標，在COPD患者中呈高表達狀態，是反映病情嚴重程度及遠期預后的良好指標[11-14]。本研究結果表明，進入穩定期時，治療組全血Hs-CRP水平明顯低于對照組，說明標本兼治序貫療法可能通過降低炎癥因子水平改善病情，但血清TNF-α及血漿BNP組間比較未見統計學差異，需要進一步擴大生物標志物的范圍及進行遠期測定。

綜上，本研究證實加用標本兼治序貫療法能夠明顯改善COPD患者呼吸困難及咳喘等主要癥狀，提高患者6 min步行距離，提高活動耐力，減少急性加重次數和加重風險，達到提高患者生活質量的目標。同時，本臨床研究顯示了治療藥物良好的安全性，具有較好的臨床應用前景。今后我們擬采用多中心試驗的方式，進一步擴大樣本量，以提高研究結果的代表性，同時擴大患者生物標志物的觀察指標范圍，通過檢索整理文獻進一步選取更為全面且具有針對性的觀察指標，以求在標本兼治序貫療法治療COPD的分子生物機制方面取得突破。