“宣暢湯”聯(lián)合常規(guī)方案治療阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并2型糖尿病30例臨床研究

韓倩倩 張宛月 石 玥 李然偉

（北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬護(hù)國(guó)寺中醫(yī)醫(yī)院，北京100035）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是一種慢性的睡眠呼吸障礙疾病，以睡眠中打鼾，上呼吸道部分或全部梗阻，通過(guò)氣流減少，造成低氧血癥、高碳酸血癥為特點(diǎn)。2型糖尿病是一種全身多發(fā)靶器官受累的代謝性疾病。目前研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS和2型糖尿病在臨床常并存，2型糖尿病患者中OSAHS患病率可達(dá)18%～77%，而OSAHS患者中糖尿病患病率高達(dá)32.9%[1-3]，遠(yuǎn)高于一般人群的糖尿病患病率。更多研究也已經(jīng)揭示，OSAHS已經(jīng)成為胰島素抵抗[4]、葡萄糖耐量減低和2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。目前西醫(yī)對(duì)于OSAHS合并2型糖尿病患者分別采用針對(duì)性治療。對(duì)于2型糖尿病多采用飲食、運(yùn)動(dòng)加常規(guī)藥物治療；對(duì)于OSAHS主要采用調(diào)整睡眠姿勢(shì)、運(yùn)動(dòng)、減輕體重、減少鎮(zhèn)靜藥物及酒精、無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）等保守治療和口腔矯治、手術(shù)等非保守治療[6]，尚無(wú)療效確切的治療藥物。我們臨床發(fā)現(xiàn)，OSAHS合并2型糖尿病患者除了存在痰濕證外，多存在血瘀之象，自擬宣暢湯治療有較好的臨床療效。本研究選取痰瘀互結(jié)證OSAHS合并2型糖尿病患者，在常規(guī)方案基礎(chǔ)上加用中藥湯劑宣暢湯口服，并與單純使用常規(guī)方案的患者進(jìn)行對(duì)照觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2019年12月于我院就診的OSAHS合并2型糖尿病患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組，每組30例。治療組男21例，女9例；平均年齡（61.23±9.25）歲；平均病程（1.34±0.31）個(gè)月。對(duì)照組男22例，女8例；平均年齡（62.13±9.16）歲；平均病程（1.21±0.27）個(gè)月。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬護(hù)國(guó)寺中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2017【05】）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸障礙學(xué)組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》[7]；2型糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)按照《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》[8]中采用的WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)（1999年）。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 痰瘀互結(jié)證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]、《鼾癥中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)》[10]擬定。主證：（1）睡則打鼾，時(shí)斷時(shí)續(xù)；（2）反復(fù)出現(xiàn)睡眠時(shí)呼吸暫停或憋醒；（3）形體肥胖或進(jìn)行性體重增加。次證：（1）自覺(jué)胸悶或胸痛；（2）晨起頭痛、昏沉、嗜睡、精神不振；（3）肢體麻木或疼痛；（4）記憶力下降，甚至出現(xiàn)煩躁，智能、行為改變。舌脈：舌質(zhì)暗，或有瘀斑、瘀點(diǎn)，舌底絡(luò)脈紫暗迂曲，苔厚膩；脈澀或弦滑。具備主證和次證各2項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合OSAHS現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)且分級(jí)屬于輕度及中度；符合2型糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合痰瘀互結(jié)證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～80歲；精神狀態(tài)正常，能配合治療并完成問(wèn)卷調(diào)查；自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) OSAHS現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷分級(jí)屬于重度者；鼻甲肥大、鼻腔阻塞、鼻中隔偏曲、鼻息肉及鼻部腫瘤、Ⅱ°以上扁桃體肥大、軟腭松弛、懸雍垂過(guò)長(zhǎng)或過(guò)粗、咽腔狹窄、咽部腫瘤、咽腔黏膜肥厚、舌根后墜、下頜后縮及小頜畸形等存在解剖性狹窄者；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^(guò)敏者；合并腫瘤或肝、腎、心、腦、內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；妊娠或有妊娠計(jì)劃及哺乳期婦女；精神障礙或嚴(yán)重癡呆，和/或服用鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)或肌肉松弛類(lèi)藥物者；對(duì)本研究依從性差者；曾接受手術(shù)治療或同時(shí)參加其他藥物臨床試驗(yàn)者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 予常規(guī)方案治療：嚴(yán)格控制血糖水平，避免血糖的波動(dòng)，根據(jù)患者的血糖水平，綜合各方面因素選擇合理的降糖方案；減肥、戒煙酒，盡量采取側(cè)位睡眠，避免服用鎮(zhèn)靜劑和過(guò)度疲勞。

2.2 治療組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，加用自擬宣暢湯口服，方藥組成：白術(shù)15 g，陳皮9 g，茯苓15 g，法半夏9 g，石菖蒲9 g，郁金6 g，膽南星6 g，丹參15 g，降香6 g，砂仁4 g，甘草6 g。由本院制藥室將藥物按處方量配齊水煎，每日1劑，分2次口服。

2組均治療8周后觀察療效。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 中醫(yī)證候積分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]制定相應(yīng)的中醫(yī)證候積分量表，分別于治療前后記錄2組患者各項(xiàng)積分。主證、次證與舌脈每項(xiàng)按無(wú)輕中重分別記0～6分，計(jì)算總分。

3.1.2 睡眠呼吸監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo) 治療前后使用NOX牌T3型號(hào)多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)儀對(duì)2組患者進(jìn)行夜間睡眠呼吸監(jiān)測(cè)，記錄呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、低通氣指標(biāo)、夜間最低血氧飽和度[LSaO2（%）]和鼾聲指數(shù)。

3.1.3 Epworth嗜睡量表（ESS）評(píng)分 治療前后對(duì)2組患者進(jìn)行ESS評(píng)分。ESS是一種十分簡(jiǎn)便的患者自我評(píng)估白天嗜睡程度的問(wèn)卷表，患者根據(jù)表中所列的8種場(chǎng)景（閱讀時(shí)、看電視時(shí)、坐車(chē)時(shí)等）中打瞌睡或睡著的可能性有多大打分，按打瞌睡的可能性從無(wú)到高分別記0、1、2、3分，分值越高提示嗜睡傾向越明顯。

3.1.4 2型糖尿病相關(guān)指標(biāo)及身體質(zhì)量指數(shù)（BMI） 治療前后使用雅培快速血糖監(jiān)測(cè)儀測(cè)定2組患者空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hBG），進(jìn)行糖尿病特異生活質(zhì)量評(píng)分量表（DSQL）評(píng)分，并記錄BMI。

3.2 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 治療后評(píng)價(jià)2組患者中醫(yī)證候療效。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，療效指數(shù)≥70%；有效：癥狀和體征有好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥30%、＜70%；無(wú)效：癥狀和體征無(wú)顯著改善甚至惡化，療效指數(shù)＜30%。療效指數(shù)（%）=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì) t 檢驗(yàn)，組間比較滿(mǎn)足正態(tài)分布采用獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較 結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 治療組與對(duì)照組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較（-x± s） 單位：分

3.4.2 2組患者治療前后睡眠呼吸監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)與ESS評(píng)分比較 結(jié)果見(jiàn)表2。

3.4.3 2組患者治療前后DSQL評(píng)分與BMI比較 結(jié)果見(jiàn)表3。

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后睡眠呼吸監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)與ESS評(píng)分比較（±s）

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后睡眠呼吸監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)與ESS評(píng)分比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 AHI/（次/h） 低通氣指標(biāo)/（次/h） LSaO2/% 鼾聲指數(shù) ESS評(píng)分/分治療組 30治療前 23.07±6.16 3.66±4.10 81.08±5.36 80.60±85.87 14.97±4.07治療后 15.97±6.11*△ 2.40±1.99*△ 89.73±10.44*△ 55.50±65.18*△ 12.39±4.13*△對(duì)照組 30治療前 22.87±7.23 2.60±2.10 82.62±6.36 95.34±95.52 15.33±3.14治療后 19.14±6.12* 2.37±2.57* 84.43±6.68* 65.38±39.33* 14.76±3.64*

表3 治療組與對(duì)照組患者治療前后DSQL評(píng)分與BMI比較（±s）

表3 治療組與對(duì)照組患者治療前后DSQL評(píng)分與BMI比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 生理功能/分 心理功能/分 社會(huì)關(guān)系/分 治療效果/分 BMI/（kg/m2）治療組 30 治療前 27.16±8.41 19.33±4.41 6.87±1.91 6.31±2.07 27.47±4.91治療后 21.24±6.85*△ 16.91±3.32*△ 6.32±1.83*△ 5.47±1.97*△ 22.23±3.69*對(duì)照組 30 治療前 27.67±7.67 19.51±4.39 6.71±1.79 6.29±2.10 27.39±4.56治療后 23.72±6.41* 17.35±3.19* 6.52±1.94* 5.56±1.98* 22.65±3.83*

3.4.4 2組患者治療前后血糖指標(biāo)比較 見(jiàn)表4。

3.4.5 2組患者中醫(yī)證候療效比較 見(jiàn)表5。

表4 治療組與對(duì)照組患者治療前后血糖指標(biāo)比較 單位：mmol/L

表5 治療組與對(duì)照組患者治療前后中醫(yī)證候療效比較 單位：例

3.5 安全性觀察 治療期間2組患者均未發(fā)生與治療藥物有關(guān)的過(guò)敏、肝腎損害等不良事件。

4 討論

OSAHS中醫(yī)病名為“鼾眠證”“鼾證”，其臨床癥狀也散見(jiàn)于“嗜臥”“嗜睡”“多寐”“久臥”等病證中；糖尿病可歸屬于中醫(yī)學(xué)“消渴病”范疇。中醫(yī)學(xué)對(duì)此兩種疾病的認(rèn)識(shí)由來(lái)已久。《諸病源候論》指出“鼾眠”的病因?yàn)椤胺嗜藲庋梁瘢劝黹g，澀而不利亦作聲”，即鼾眠多見(jiàn)于肥胖之人，肥胖之人多為痰濕之體，氣血不調(diào)，痰瘀阻滯喉間，氣道不利而致鼾眠。《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出了消渴病因：過(guò)食肥甘厚味，損傷脾胃，積熱內(nèi)蘊(yùn)，轉(zhuǎn)為消渴。《金匱要略》記載“病者如熱狀，煩滿(mǎn)，口干燥而渴，其脈反無(wú)熱，此為陰伏，是瘀血也，當(dāng)下之”，提出“瘀血致渴”的觀點(diǎn)[11]。多位學(xué)者臨床研究發(fā)現(xiàn)，OASHS合并2型糖尿病的主要中醫(yī)證候要素為痰濕、血瘀[12-13]。

本研究所用的宣暢湯方中生白術(shù)健脾益氣、燥濕利水，茯苓健脾滲濕，陳皮健脾化痰，三藥合用以杜生痰之源；法半夏辛溫而燥，善化痰濁并辛開(kāi)散結(jié)；膽南星清熱燥濕化痰；石菖蒲醒脾胃、豁痰益智，兼有醒神開(kāi)竅之功；郁金行氣活血兼有醒神之效；丹參、降香、砂仁合用為丹參飲方意，丹參化瘀止痛而不傷氣血，原方檀香入氣分，久病入絡(luò)，因此換用入血分、治療一切跌打損傷之降香以增強(qiáng)活血化瘀之力，且合用砂仁理氣活血；甘草味甘性平，具有益氣補(bǔ)中、緩急止痛、調(diào)和藥性的作用。宣暢湯通過(guò)除痰濕，化瘀血，調(diào)和臟腑、氣血功能，最終達(dá)到“氣道乃利”的治療目的。

多項(xiàng)研究表明，OSAHS患者因夜間睡眠中反復(fù)的呼吸暫停、低氧等情況，引起糖的無(wú)氧酵解增多，胰島素抗體陽(yáng)性增多，胰島素功能相對(duì)不足，從而引起糖代謝紊亂，糖耐量降低，胰島素抵抗，血糖升高[4-5，14]。同時(shí)肥胖為OSAHS的危險(xiǎn)因素，與OSAHS密切相關(guān)，隨著體重超重和肥胖程度的增加，OSAHS的嚴(yán)重程度也有所增加。AHI為睡眠障礙的重要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，亦為OSAHS嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，AHI、鼾聲指數(shù)與BMI呈明確的正相關(guān)[15]。本研究結(jié)果表明，加用宣暢湯治療后，可有效減少OSAHS合并2型糖尿病患者夜間呼吸暫停及低通氣次數(shù)，提高夜間血氧飽和度，降低鼾聲指數(shù)，呼吸暫停及低氧的狀況得到改善，反復(fù)低氧及復(fù)氧的狀況好轉(zhuǎn)，氧化應(yīng)激減輕，從而進(jìn)一步使血糖得到控制，空腹血糖及餐后2 h血糖降低。

OSAHS患者的生活質(zhì)量總體較差，睡眠呼吸暫停及低通氣是引起患者軀體疼痛的因素，夜間低氧可以引起白天嗜睡等癥狀，而白天嗜睡等癥狀又使患者生理功能、生理職能、總體健康發(fā)生變化，最終導(dǎo)致了OSAHS患者生活質(zhì)量的下降[16-17]。減少患者夜間打鼾及呼吸暫停或憋醒的次數(shù)，一定程度上改善了患者的睡眠質(zhì)量，由于夜間憋醒導(dǎo)致的睡眠片段化得到緩解，患者的睡眠質(zhì)量提高，晨起頭痛、昏沉、白天嗜睡、煩躁等癥狀即可得到改善，可獲得更高的生活質(zhì)量。本研究通過(guò)ESS與DSQL評(píng)分對(duì)患者的日間嗜睡情況和生活質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明，加用宣暢湯對(duì)OSAHS合并2型糖尿病患者的日間生活狀況以及生理、心理、社會(huì)關(guān)系、治療領(lǐng)域情況均有明顯改善。

綜上，在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上加用宣暢湯治療OSAHS合并2型糖尿病患者有較好的臨床療效，可有效改善睡眠呼吸暫停低通氣及血糖水平，改善生活質(zhì)量。研究中2組患者BMI均有下降，但組間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明宣暢湯在減輕體重方面無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，提示我們下一步可調(diào)整方劑藥物組成及劑量，以降低BMI，更進(jìn)一步提高治療效果。