“清肝化毒逐瘀湯”與槐耳顆粒對肝癌TACE后患者免疫功能及生存時間的干預作用比較

石 俊 周軼群 袁 芳 薛 芳 湯海林 薛博瑜

（1.蘇州市中西醫結合醫院肝病科，江蘇蘇州215101；2.南京中醫藥大學，江蘇南京210029）

肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，主要分為肝細胞癌、肝內膽管癌以及上述二者混合型，其中肝細胞癌占70%左右，大多數肝癌患者就診時多屬中、晚期。多學科綜合治療是目前應用于肝癌的最廣泛的治療模式，即肝動脈栓塞化療（TACE）基礎上聯合其他治療方法，如手術切除、局部消融、細胞靶向治療等[1]，但肝動脈栓塞化療殺死肝癌細胞的同時會出現如肝細胞損害、白細胞減少、免疫功能降低等不良反應[2]。中成藥槐耳顆粒對肝癌肝動脈栓塞化療術后患者有良好的調節和增強機體內部抵抗能力，糾正體內基因穩態失衡的輔助效果[3]，但藥價昂貴。本研究以周仲瑛教授“瘀熱論”為基礎，清肝解熱、化毒逐瘀為治則擬方清肝化毒逐瘀湯，觀察其對瘀血內阻型肝癌患者TACE后免疫功能、生存時間的干預作用，并與槐耳顆粒組進行療效比較，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年3月至2018年3月蘇州市中西醫結合醫院確診為原發性肝癌需行TACE且證屬“瘀血內阻型”的患者88例，按隨機數字表法分為清肝化毒逐瘀湯組與槐耳顆粒組，每組44例，其中清肝化毒逐瘀湯組1例中途退出、1例失訪，槐耳顆粒組3例失訪，最終清肝化毒逐瘀湯組完成42例，槐耳顆粒組完成41例。清肝化毒逐瘀湯組男34例，女8例；平均年齡（62.45±17.32）歲；平均病程（1.05±1.73）個月；巴塞羅那分期0期4例、A期22例、B期16例；肝 功 能Child-pugh分 級A級30例、B級12例。槐耳顆粒組男34例，女7例；平均年齡（64.36±5.14）歲；平均病程（1.02±1.76）個月；巴塞羅那分期0期3例、A期21例、B期17例；肝功能Child-pugh分級A級29例、B級12例。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經蘇州市中西醫結合醫院倫理委員會批準（批號：2015501）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 根據《原發性肝癌診療規范（2011年版）》[4]中肝癌的診斷標準。

1.2.2 中醫辨證標準 根據《中醫內科學》[5]中肝癌“瘀血內阻型”辨證標準擬定。主證：右脅肋部結塊，右脅部疼痛，腹脹，乏力，食少，黃疸，尿少。次證：面色黃或紫暗。舌脈：舌紅苔黃膩或舌質紫暗，有瘀點、瘀斑，脈弦滑或弦數。具備主證≥3項及次證者，結合舌脈即可診斷。

1.3 納入標準 符合肝細胞癌西醫診斷標準及瘀血內阻型中醫辨證標準；有慢性乙肝史或慢性乙肝后肝硬化病史者；年齡20～80歲；符合巴塞羅那分期診斷標準B期以上（即0、A、B期）的原發性肝癌患者；肝功能Child-pugh分級屬A或B級者；生存期預計超過2個月以上者；患者本人知情同意且自愿接受本方案治療。

1.4 排除標準 患肝內膽管細胞癌或繼發性肝癌者；患嚴重的原發性心肺或嚴重腎病者；孕婦或處于哺乳期的婦女；過敏體質者；病情危重，難以對有效性和安全性做出評價者。

2 治療方法

2組患者入組后采用經皮TACE。患者仰臥于機床上，右側腹股溝區局部麻醉，行塞丁格穿刺，置入血管鞘，通過血管鞘置入5 F-RH（French unit-RH，肝動脈細導管）導管，腹腔干造影提示肝固有動脈分支無異常；通過5 F-RH導管置入微導管（泰爾茂），肝右動脈造影可見該動脈分支處有大片狀腫瘤染色影；通過微導管灌注雷替曲塞（賽維健，南京正大天睛制藥有限公司，批號151210）2 mg及奧沙利鉑（樂沙定，賽諾菲杭州制藥有限公司，批號13 J14）100 mg；通過微導管栓塞純碘油10 mL及吡柔比星（THP，深圳萬樂藥業有限公司，批號1504 C9）10 mg乳化劑，并栓塞少許明膠海綿顆粒，復查造影可見腫瘤染色影消失，肝右動脈呈現殘干樣。

2.1 清肝化毒逐瘀湯組 術后予口服中藥湯劑清肝化毒逐瘀湯。方藥組成：鱉甲15 g，麥冬10 g，干蟾皮6 g，茯苓15 g，半邊蓮10 g，莪術10 g，葉下珠30 g，雞骨草30 g，炒白芍15 g，丹參15 g，炒白術15 g，鵝不食草30 g，白花蛇舌草30 g，黃芪30 g，?蟲10 g，澤蘭20 g。中藥湯劑由蘇州市中西醫結合醫院制劑室提供。每日1劑，水煎，取汁300 mL，分早晚服用。

2.2 槐耳顆粒組 術后予槐耳顆粒（金克牌，啟東蓋天力藥業有限公司，批號20150103）口服，每日3次，每次1包，溫開水沖服。

2組均于TACE后第1天開始服用，連續服用3個月。

3 療效觀察

3.1 觀察指標 觀察并比較2組患者術后1 d及術后3個月T淋巴細胞亞群比例、中醫證候積分變化情況，并記錄術后生存時間及生存率。

3.1.1 T細胞亞群比例 檢測2組患者血清T細胞亞 群（CD4+、CD8+、NK）比 例，并 計 算CD4+/CD8+值。

3.1.2 中醫證候積分 根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]383制定證候量表評分。脅痛、腹脹、納呆食少、黃疸、乏力、尿少按照嚴重程度無、輕、中、重分別記0、3、6、9分。

3.1.3 生存時間及生存率 記錄2組患者術后3、6、9、12、18、24、＞24個月的生存例數和生存率。

3.2 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]385制定療效判定標準。2組患者均于療程結束后進行療效判定。治愈：中醫證候全部或基本消失，證候積分減少≥95%；CD4+、CD8+、NK比例及CD4+/CD8+值均正常；生存時間≥24個月。顯效：中醫證候明顯改善，證候積分減少≥70%、＜95%；CD4+、CD8+、NK比例及CD4+/CD8+值均≥70%正常值；生存時間≥18、＜24個月。有效：中醫證候均好轉，證候積分減少≥30%、＜70%；CD4+、CD8+、NK比 例 及CD4+/CD8+值 均 ≥30%、＜70%正常值；生存時間＞6、＜18個月。無效：中醫證候均無明顯改善或加重；CD4+、CD8+、NK比例及CD4+/CD8+值均＜30%正常值；生存時間≤6個月。

3.3 統計學方法 應用SPSS 19.0統計軟件進行統計學分析。計數資料以百分數（%-）、例數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料用（x± s）表示，組內比較采用配對 t 檢驗，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 2組患者術后各時期T細胞亞群比例比較 見表1。

3.4.2 2組患者術后各時期中醫證候積分比較 見表2。

3.4.3 2組患者生存時間及生存率比較 見表3。

3.4.4 2組患者臨床療效比較 見表4。

表1 清肝化毒逐瘀湯組與槐耳顆粒組患者術后各時期T細胞亞群比例比較（±s）

表1 清肝化毒逐瘀湯組與槐耳顆粒組患者術后各時期T細胞亞群比例比較（±s）

注：與本組術后1 d比較，*P＜0.05；與槐耳顆粒組術后3個月比較，△P＜0.05。

組別 例數 時間 CD4+/% CD8+/% NK/% CD4+/CD8+清肝化毒逐瘀湯組42 術后1 d 37.96±6.86 21.94±5.44 47.34±4.99 1.73±0.96 40 術后3個月 35.43±4.23*△ 19.45±3.85*△ 47.66±4.87△ 1.24±0.35*△槐耳顆粒組41 術后1 d 38.11±6.59 22.07±6.19 46.67±4.57 1.72±0.85 37 術后3個月 29.84±5.17* 3.65±3.23* 41.39±3.49* 1.94±0.35*

表2 清肝化毒逐瘀湯組與槐耳顆粒組患者術后各時期中醫證候積分比較（±s） 單位：分

表2 清肝化毒逐瘀湯組與槐耳顆粒組患者術后各時期中醫證候積分比較（±s） 單位：分

注：與本組術后1 d比較，*P＜0.05；與槐耳顆粒組術后3個月比較，△P＜0.05。

中醫證候 清肝化毒逐瘀湯組 槐耳顆粒組術后1 d（n=42） 術后3個月（n=40） 術后1 d（n=41） 術后3個月（n=37）脅痛 6.74±1.55 3.84±0.91*△ 6.50±1.56 4.77±1.31*腹脹 4.18±1.15 1.64±0.82*△ 4.12±1.41 2.56±1.01*納呆食少 4.56±1.62 2.11±0.76*△ 4.41±1.77 3.98±1.61*黃疸 3.27±0.90 1.15±0.48*△ 3.15±1.05 2.99±1.46*乏力 5.81±0.81 2.22±0.89*△ 5.81±0.88 3.36±0.94*尿少 3.81±0.88 3.05±1.07 3.81±0.88 3.68±0.99總分 28.37±6.91 13.98±4.93*△ 27.80±7.55 21.37±7.32*

表3 清肝化毒逐瘀湯組與槐耳顆粒組患者生存時間及生存率比較 單位：例（%）

表4 清肝化毒逐瘀湯組與槐耳顆粒組患者臨床療效比較 單位：例

4 討論

肝動脈化療栓塞（TACE）是治療不可切除的肝癌晚期患者的一種手術方式，其主要機制是通過化學治療藥物的細胞毒作用，同時阻斷肝癌的動脈供血，從而間接引起肝癌細胞的缺氧、壞死[4]，具有手術創面小、術后恢復快、操作簡單及安全性高的優勢，但也會引起栓塞后綜合征，化療藥物引起骨髓抑制導致患者出現惡心嘔吐、感染等癥狀，甚至出現肝膿腫、肝癌破裂大出血、肝性腦病等嚴重并發癥。

肝癌歸屬于中醫學“積證”“肝積”“積氣”等范疇，由濕熱、血瘀、熱毒、痰濕、酒毒等多種病理因素相互作用，“熱、毒、瘀、虛”貫穿病程始終。國醫大師周仲瑛教授認為“癌乃毒，瘀，堅積也”，熱毒血瘀多種病理因素與肝癌的進展密切相關，癌毒膠結不化是肝癌難以治愈根本所在，因此治療原則為祛邪扶正[7]。本研究在周仲瑛教授“瘀熱論”學術思想的基礎上結合臨床經驗，擬方清肝化毒逐瘀湯。方中鱉甲軟肝散結、滋陰潛陽，?蟲破瘀血，麥冬瀉熱生津，共為君藥；白花蛇舌草、半邊蓮、葉下珠、鵝不食草、干蟾皮共為臣藥，半邊蓮清解熱毒利水濕，葉下珠清熱解毒，白花蛇舌草清熱解毒又利濕通淋，鵝不食草解毒，干蟾皮清熱解毒、利水消脹、退腫；黃芪、白術、茯苓益氣健脾共為佐藥；丹參、莪術、白芍、澤蘭共為使藥，丹參活血祛瘀，古有云“一味丹參功同四物”，白芍平肝、柔肝、緩急止痛，澤蘭活血化瘀治療瘀毒，莪術破氣行血、消積止痛。研究表明，鱉甲中脯氨酸有抗肝纖維化、軟化肝臟、抗癌和增強免疫的作用[8]，臨床中常用于治療肝硬化、肝癌；麥冬中的麥冬皂苷B可誘導肝癌細胞自噬[9]；?蟲又名土鱉蟲，土鱉蟲的化學成分具有抗腫瘤、提高免疫的藥理作用[10]；黃芪中的多糖可調控腫瘤免疫、抗病毒免疫及免疫相關基因[11]；葉下珠具有抗乙型肝炎病毒、抗肝細胞損傷及抗肝癌等作用[12]；澤蘭富含生物堿，可保護肝功能[13]；干蟾皮中的華蟾素具有抗肝癌的作用[14]。

槐耳顆粒適用于正氣虛弱、瘀血阻滯的原發性肝癌不宜手術的患者，重在補虛、活血，具有扶正固本、活血消癥的作用，是肝癌TACE后患者推薦輔助治療用藥，其治療腫瘤的作用機理是通過調節和增強機體內部抵抗能力，糾正體內基因穩態的失衡，促分化及癌細胞轉化而達到抑制腫瘤血管生成，從而改善肝區疼痛、腹脹、乏力等癥狀。清肝化毒逐瘀湯重在清濕熱、解熱毒、化瘀血、補正氣，針對肝癌的“熱、毒、瘀、虛”諸方面進行綜合治療，比單純補虛、活血療效更佳。

本研究結果顯示，清肝化毒逐瘀湯和槐耳顆粒均能改善肝癌TACE后患者臨床癥狀、免疫功能，清肝化毒逐瘀湯在延長生存時間和改善臨床療效方面更顯著。下一步我們擬開展相關的藥理毒理動物實驗以進一步闡明清肝化毒逐瘀湯改善肝癌患者TACE后臨床癥狀及免疫功能的作用機制。