局部亞低溫聯合rt-PA靜脈溶栓治療對急性大面積腦梗死患者氧化應激、神經功能損傷及預后的影響

張鑫宇，趙 鑫，張重陽，王耀輝，劉宇鵬

(1.河北省秦皇島市第一醫院急診科，河北 秦皇島 066000；2.河北省秦皇島市中醫醫院腦病科，河北 秦皇島 066000)

急性缺血性腦血管病是神經系統的常見病與多發病，病因多為頸內動脈或大腦中動脈主干閉塞，致殘率和病死率均較高，特別是急性大面積腦梗死病情進展十分迅速，嚴重損害神經功能，降低生活質量[1]。急性大面積腦梗死發病后局部缺血組織出現不可逆性壞死，周邊形成缺血半暗帶區，進而引發神經功能損傷，若能早期給予及時治療恢復缺血半暗帶區血流供給，改善腦部組織缺血程度，可有效緩解神經功能損傷程度，進而改善患者預后。靜脈重組人組織型纖溶酶原激活劑(hemorrhage after recombinant human tissue-type plasminogen activator，rt-PA)溶栓是美國食品藥品監督管理局(food and drug admistraton， FDA)唯一認證用于急性缺血性卒中的治療藥物，我國指南亦推薦發病4.5 h內應用rt-PA靜脈溶栓治療，可有效挽救缺血半暗帶區，溶解血栓，恢復梗死區血供[2]。然而單純采用rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死雖會取得了一定療效，但效果并不理想，且治療過程中會出現繼發性體溫升高[3]。因此尋找更佳聯合治療方案迫在眉睫。近年來，亞低溫治療作為一項搶救措施應用于急性缺血性腦損傷的治療中，其通過物理形式調節患者體溫至預期值起腦保護作用，并有助于神經功能的恢復和預后的改善[4]。故有學者提出在靜脈溶栓治療的同時聯合亞低溫治療，可更好地保護腦神經功能，提高臨床治療效果[5]。腦梗死發生、發展過程中氧化應激反應起關鍵作用且是基本發病機制之一，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平可間接反映機體氧化與抗氧化能力[6]。心型脂肪酸結合蛋白(heart-type fatty acid binding protein,H-FABP)、N端前腦鈉肽(N terminal pro B type natriuretic peptide,NT-proBNP)、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、S100β蛋白均是臨床常用的神經損傷因子，與神經細胞的生長、再生密切相關，在缺血損傷后神經細胞的修復及結構重建過程中起重要作用[7]。基于此，本研究旨在觀察局部亞低溫聯合rt-PA靜脈溶栓治療對急性大面積腦梗死患者氧化應激、神經功能損傷及預后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年2月—2019年4月河北省秦皇島市第一醫院收治的急性大面積腦梗死患者79例。納入標準：①符合急性大面積腦梗死診斷標準[8]，并經頭顱CT或MRI檢查證實診斷；②梗死面積≥20 cm2；③首次發病，且發病時間<4.5 h；④無相關靜脈溶栓治療禁忌證；⑤年齡51～72歲，性別不限；⑥患者家屬知情同意并簽署知情同意書；⑦臨床資料完整。排除標準：①心、肺、肝、腎功能不全者；②發病前有潛伏感染癥狀者；③發病前3個月內有腦血管意外行外科大手術者；④伴自身免疫性疾病者；⑤近3個月內患心肌梗死、血管閉塞性疾病者；⑥伴凝血功能異常并使用抗凝藥物治療者；⑦24 h內轉外科手術者；⑧臨床資料欠缺者。根據治療方法的不同分為觀察組41例和對照組38例。2組性別、年齡、梗死部位、梗死面積、發病至溶栓治療時間、基礎疾病差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

本研究經醫院倫理委員會批準通過。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general information between two groups

1.2治療方法 所有患者入院后均給予常規基礎治療，包括糾正電解質紊亂、降壓、降脂、降糖、降顱壓等。對照組在此基礎上給予t-PA靜脈溶栓治療，觀察組在對照組基礎上聯合亞低溫治療。

1.2.1t-PA靜脈溶栓治療 t-PA(上海勃林格殷格翰藥業有限公司生產，國藥準字H20030360)0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，用0.9%氯化鈉注射液按1∶1的比例配比，總劑量的10% 1 min內靜脈注射完畢，采用輸液泵將剩余劑量在1 h內勻速泵入完畢。24 h后予阿司匹林抗凝、保護神經及改善循環等治療。

1.2.2亞低溫治療 t-PA靜脈溶栓后30～180 min，采用亞低溫治療系統及配套導管(美國Alsius Corporation公司生產)，包括溫度監護儀、溫度控制系統、熱交換系統和滾動泵。患者頭部用降溫帽包裹，啟動治療儀，將溫度控制導管插入鎖骨下靜脈至上腔靜脈控制溫度，水溫維持在6～12 ℃，鼓膜溫度維持在33～35 ℃，持續24 h。低溫治療結束時取遠紅外輻射進行復溫，復溫速度維持在0.5 ℃/h，12～20 h使體溫恢復至36.5～37.5 ℃。治療過程中密切檢測生命體征及電解質情況。

1.3觀察指標

1.3.1氧化應激指標 治療前及治療后7 d抽取空腹外周靜脈血5 mL，3 500 r/min離心5 min，取上清采用化學比色法測定SOD，采用硫代巴比妥酸比色法測定MDA水平，試劑盒購自南京建成生物工程研究所有限公司。

1.3.2神經損傷因子指標 治療前及治療后7 d抽取空腹外周靜脈血5 mL，3 500 r/min離心5 min，取上清采用酶聯免疫法檢測H-FABP、NT-proBNP、NSE、S100β水平，試劑盒購自上海工碩生物技術有限公司。

1.3.3神經功能缺損及日常活動能力恢復情況 治療前及治療后7 d比較2組神經功能缺損及日常活動能力恢復情況。采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIH Stroke Scale, NIHSS)評價神經功能缺損程度，該量表包括意識、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調、感覺、語言、構音障礙、忽視癥11個維度，總分0～42分，得分越高說明神經功能缺損越嚴重[9]。采用Barthel指數(Barthel index，BI)評價日常生活活動能力，包括進食、洗澡、修飾、穿衣、控制大小便、如廁、床椅轉移、平地行走、上下樓梯10個方面，每個方面記為0～10，指數越高表示日常生活活動能力越佳[10]。

1.3.4不良反應 比較2組治療后7 d內不良反應發生情況。

1.4統計學方法 應用SPSS 12.2統計軟件處理數據。計量資料比較采用獨立樣本的t檢驗和配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組治療前后氧化應激指標比較 治療前，2組SOD、MDA水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組SOD水平高于治療前，MDA水平低于治療前，觀察組SOD水平高于對照組，MDA水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

2.22組治療前后神經損傷因子比較 治療前，2組H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100β水平差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100β水平均低于治療前，觀察組H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100β水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表2 2組治療前后氧化應激指標比較Table 2 Comparison of oxidative stress indexes between two groups before and after treatment

表3 2組治療前后神經損傷因子比較Table 3 Comparison of nerve injury factors between two groups before and after treatment

2.32組治療前后NIHSS評分、BI比較 治療前，2組NIHSS評分、BI差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組NIHSS評分低于治療前，BI高于治療前，觀察組NIHSS評分低于對照組，BI高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 2組治療前后NIHSS評分、BI指數比較Table 4 Comparison of NIHSS score and Bi index between two groups before and after treatment

2.42組不良反應發生率比較 治療7 d內2組總不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 2組不良反應發生率比較Table 5 Comparison of the incidence of adverse reactions between two groups (例數，%)

3 討 論

急性大面積腦梗死是一種因頸內動脈或大腦中動脈主干閉塞引起的嚴重腦血管缺血性疾病，發病時神經功能損傷嚴重，主要表現為偏身感覺障礙、偏癱、意識障礙和偏盲等，致殘率和病死率高，嚴重威脅患者生命安全和生活質量[11]。超早期靜脈溶栓治療是目前急性大面積腦梗死最有效的治療手段，可迅速恢復梗死區微循環，從而緩解或減輕局部缺血所致的神經功能損傷，進而改善預后。rt-PA是臨床常用的靜脈溶栓藥物，其為絲氨酸蛋白酶，對血栓內纖溶酶原親和力強，可特異性結合纖維蛋白，溶解酶原纈氨酸-精氨酸結合部，激活纖溶酶原，促進缺血半暗帶區血流供給，挽救受損的神經細胞，促進神經功能恢復[12]。然而單純采用rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死會出現繼發性體溫升高，加重腦出血，使得腦梗死面積進一步增大，因此尋找更佳的聯合治療方案迫在眉睫。

目前已證實亞低溫對缺血性腦梗死具有確切的神經保護作用，亞低溫治療通過降低腦細胞代謝、減少細胞毒性物質形成、保護血腦屏障、減輕腦血管源性腦水腫、抑制氧自由基產生、減少腦缺血神經細胞凋亡，以達到神經保護作用[13]。體外試驗顯示，亞低溫可改善大腦皮質功能，抑制腦氧代謝，保護血腦屏障，抑制神經細胞凋亡，改善神經功能缺損[14]。故將亞低溫治療和rt-PA靜脈溶栓聯合用于急性大面積腦梗死的治療，先通過rt-PA靜脈溶栓挽救缺血半暗帶區、減少腦細胞壞死后，再予亞低溫治療減輕腦組織水腫、抑制氧自由基形成，共同起到腦保護作用。

氧化應激為急性大面積腦梗死神經細胞損傷的基本作用機制，腦缺血后神經細胞內發生氧化應激反應，大量釋放氧自由基，因此監測氧化應激指標可有效反映病情嚴重程度和治療效果[15]。MDA為體內活性氧族氧化細胞膜上不飽和脂肪酸的最終產物，SOD為機體內重要抗氧化酶，二者均為機體重要的抗氧化酶，其水平可間接反映機體氧化與抗氧化能力。本研究結果顯示，治療后，2組SOD水平高于治療前，MDA水平低于治療前，觀察組SOD水平高于對照組，MDA水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，P<0.01)。提示亞低溫聯合rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死可有效減輕氧化應激反應，有益于保護腦組織。

急性大面積腦梗死發生發展過程中會引起一系列神經特異性分子分泌異常，其檢測水平可用于評估患者神經損傷程度。H-FABP高表達于腦、骨骼肌及心肌中，主要作用為調節細胞內脂肪酸濃度，當腦細胞損傷或凋亡后可釋出，導致局部組織液或血液含量升高[16]。NT-proBNP是早期腦梗死敏感標志物，病發后因水電解質失衡加重腦水腫導致其循環血中含量迅速升高[17]。NSE、S100β于神經細胞中高表達，為神經損傷特異性標志物，可有效反映機體神經損傷程度[18]。本研究結果顯示，治療后，2組H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100β水平均低于治療前，觀察組H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100β水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，P<0.01)；治療后，NIHSS評分低于治療前，觀察組NIHSS評分低于對照組(P<0.05，P<0.01)。提示亞低溫聯合rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死可明顯降低相關神經損傷因子水平，明顯減輕腦神經損傷。本研究結果顯示，治療后，2組BI高于治療前，觀察組BI高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05，P<0.01)；2組總不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。提示亞低溫聯合rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死可明顯提高日常活動能力，且并未增加不良反應發生。

本研究不足之處在于納入病例數較少、病例選取范圍較單一、觀察時間較短，下一步將擴大樣本量，進行多中心、長時間的研究。

綜上所述，局部亞低溫聯合rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死可顯著減輕氧化應激反應、腦神經損傷程度，降低相關神經損傷因子水平，改善預后，且治療安全性較好，值得推廣應用。