糖化血紅蛋白對糖尿病合并膿毒癥預后的評估

郝艷 陸士奇 金鈞 黃堅 王俊 黃芳

蘇州大學附屬第一醫院重癥醫學科（江蘇蘇州215000）

糖尿病患者易并發感染，有報道顯示糖尿病患者 并發膿毒癥的風險是非糖尿病患者的2.5～6.0倍［1-2］。既往文獻報道主要集中在糖尿病與膿毒癥發生的關系方面，而本文將從糖尿病與感染的發展及預后的關系進行探討。由于隨機血糖影響因素甚多，波動較大，能較好評估患者近3 個月血糖水平的糖化血紅蛋白（HbA1c）具有相當優勢。對糖尿病合并膿毒癥患者檢測HbA1c，能較好評價血糖水平與膿毒癥發展及預后之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年5月至2019年6月蘇州大學附屬第一醫院重癥醫學科收治的糖尿病并發膿毒癥患者作為研究對象。納入標準：有糖尿病病史，膿毒癥診斷符合最新sepsis3.0 指南（感染+SOFA 評分≥2 分），年齡≥20 歲。排除標準：任何影響HbA1c 水平的情況（如慢性腎病、溶血、其他貧血、近期輸血、促紅細胞生成藥物、妊娠等）［3-4］，放棄積極治療方案，入院時接受過心肺復蘇，患有嚴重的神經退行性疾病（如肌萎縮性脊髓側索硬化癥、帕金森病），ICU 住院時間＜72 h。所有患者均按照2016年膿毒癥和感染性休克指南接受標準治療［5］，并隨訪28 d，主要終點事件為死亡。最終納入102 例患者，男56 例，女46 例。本研究為回顧性研究，經蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會批準（批文號：（2020）倫研批第118 號）。

1.2 方法記錄患者的年齡、性別、HbA1c、入院時隨機末梢血糖、降鈣素原、血乳酸、APACHE-Ⅱ評分、入院時及入院72 h 內SOFA 評分最大差值（ΔSOFA）。HbA1c ＜6.5%為達標組，HbA1c ≥6.5%為升高組。ΔSOFA ≥2 分表示患者存在器官功能障礙的進展。

1.3 統計學方法應用SPSS 23.0統計軟件，計量資料以均數±標準差表示，均數的比較運用獨立樣本t檢驗；計數資料的比較運用χ2檢驗；用Spearman秩相關分析HbA1c 與ICU 病死率的相關性。生存分析采用Kaplan-Meier 法和log-rank 檢驗。采用Logistic 回歸分析和Cox 回歸分析來研究患者器官功能障礙進展和ICU 病死率的影響因素。單變量分析中P＜0.05被納入多變量分析。數據以比值比（OR）或危險比（HR）和95%置信區間（95%CI）表示。利用ROC 曲線分析判斷各項指標評價的準確性，以ROC 曲線下面積作為評價指標。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料兩組患者在年齡、性別、入院隨機血糖、APACHEⅡ評分、感染部位等方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組患者器官功能障礙進展的發生率及ICU病死率比較結果提示HbA1c 升高的患者器官功能障礙的進展更快，預后更差，見表2。2.3 器官功能障礙進展的影響因素入院72 h內，33 例患者出現器官功能障礙進展單因素分析顯示，HbA1c ≥6.5%、年齡、APACHEⅡ評分、降鈣素原、血乳酸與器官功能障礙進展有關聯（P＜0.05）。將上述影響因子納入多因素二元Logistic 回歸分析，結果表明HbA1c ≥6.5%、血乳酸為器官功能障礙進展的獨立危險因素，見表3。

表1 兩組臨床資料比較Tab.1 Clinical data of two groups ±s

表1 兩組臨床資料比較Tab.1 Clinical data of two groups ±s

升高組（n=39） 正常組（n=63）P 值）68.72±10.0566.30±11.590.285資料年齡（歲性別（男∕女）隨機血糖（mmol∕L）APACHEⅡ評分診斷（例）肺部感染腹腔感染泌尿系統感染其他21∕18 8.71±2.41 17.15±4.43 19 11 6 3 35∕28 8.40±1.80 15.57±3.95 32 16 10 5 0.866 0.480 0.063 0.839 0.755 0.947 1.000

表2 兩組器官功能障礙進展及預后的比較Tab.2 Progression of organ dysfunction and ICU mortality of two groups

表3 72 h 器官功能障礙進展的多因素Logistic 分析Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis for the progression of organ dysfunction

2.4 Spearman 秩相關分析結果顯示HbA1c 與ICU病死率呈正相關（r=0.459，P＜0.001）。

2.5 Kaplan-Meier 分析和Log-Rank 檢驗結果顯示HbA1c ≥6.5%的患者生存期明顯縮短（P＜0.001，圖1）。

圖1 兩組患者生存分析曲線Fig.1 Kaplan-Meier analysis

2.6 ICU 死亡的獨立危險因素共有20 例患者在ICU住院期間出現死亡。單因素分析顯示，HbA1c≥6.5%、年齡、APACHEⅡ評分、降鈣素原、乳酸與ICU 病死明顯相關（P＜0.05）。將上述指標納入多因素分析，結果顯示HbA1c ≥6.5% 、乳酸水平以及年齡為ICU 死亡的獨立危險因素（表4）。

表4 死亡影響因素Cox 回歸分析Tab.4 Multivariable Cox proportional hazard analysis of ICU mortality

2.7 利用ROC 曲線進行分析HbA1c 對器官功能障礙進展的判斷，ROC 曲線下面積為0.738（P＜0.001）；當HbA1c 值為7.95%，其特異度80%，敏感度57%，見圖2。HbA1c 對膿毒癥ICU 病死率的判斷，ROC 曲線下面積為0.833（P＜0.001）；當HbA1c值為8.10%，其特異度78%，敏感度75%。提示HbA1c 對糖尿病合并膿毒癥患者器官功能障礙進展及ICU 死亡有一定預測價值。見圖3。

圖2 HbA1c 對糖尿病合并膿毒癥患者器官功能障礙進展判斷的ROC 曲線Fig.2 ROC curve of HbA1c with progression of organ dysfunction

圖3 HbA1c 對糖尿病合并膿毒癥患者ICU 病死率判斷的ROC 曲線Fig.3 ROC curve of HbA1c with ICU mortality

3 討論

根據實踐指南，HbA1c 水平≥6.5%的患者可診斷為糖尿病［6-7］。由于HbA1c 水平不受危重癥發病的影響，所以可作為入院前血糖控制水平的標志物［8］。本研究也表明，發生器官功能障礙進展和ICU 死亡患者入院時隨機快速血糖與未發生進展和ICU 死亡患者比較差異無統計學意義，說明隨機血糖對病情評估價值有限。

糖尿病是膿毒癥患者最常見的合并疾病之一。已有研究證實，糖尿病易并發膿毒癥可能是由于免疫妥協，如異常的黏附、趨化、吞噬作用和細菌殺死免疫細胞等［1］。合并糖尿病的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者免疫相關生物標志物（包括C 反應蛋白、血清鐵蛋白和IL-6）水平及淋巴細胞減少發生率更高［9-18］。另一項最新的研究發現，COVID-19 肺部損傷導致的干擾素釋放及患者高血糖等原因，單核∕巨噬細胞的血管緊張素轉換酶Ⅱ表達會升高，更容易被新冠病毒感染。在不同血糖濃度下進行的培養，單核∕巨噬細胞表面的血管緊張素轉換酶Ⅱ表達水平、分泌IL-1β量的高低、細胞內的病毒負荷水平都與培養基中的血糖濃度正相關［17］。綜上，糖尿病患者比非糖尿病患者更可能出現固有性和適應性免疫應答障礙；另外一方面，由于糖尿病發生發展過程中伴隨著輕度慢性炎癥，導致患者更容易出現細胞因子風暴，造成全身器官功能衰竭。

糖尿病的器官功能障礙可能還與激活的血管內皮、凝血系統有關［13］。患者體內常伴有凝血因子和纖溶之間的不平衡，并增加血栓栓塞事件的風險［19］。一項合并糖尿病的COVID-19 患者的回顧性研究中［10］，死亡患者凝血酶原時間更長，d-二聚體濃度更高。膿毒癥的本質是微循環缺氧，缺氧可以直接激活凝血酶，而單核-巨噬細胞的活化還會分泌大量的組織因子，激活外源性凝血途徑，導致整體高凝狀態甚至彌散性血管內凝血［16］。因此，糖尿病合并膿毒癥患者更容易出現高凝狀態及血小板功能障礙，加重器官功能損害。

另外，膿毒癥患者的氧自由基和其他炎癥介質水平的升高會導致多糖包被（微循環的重要組成部分）的破壞。已有研究表明，持續高血糖狀態會導致內皮細胞多糖包被的破壞［20-21］。糖尿病患者的多糖包被厚度是健康對照組的一半［22］。多糖包被的缺失可導致微循環的損傷，促進器官功能障礙［23-29］。

本研究發現HbA1c ≥6.5%的患者更容易出現短期器官功能障礙的惡化。這與既往研究結果相符［11-12］。多因素二元Logistic 回歸分析表明HbA1c ≥6.5%和乳酸水平升高是器官功能障礙進展的獨立危險因素。另外一方面，HbA1c ≥6.5%的患者生存期明顯縮短。Cox 多因素生存分析顯示HbA1c ≥6.5%、乳酸以及年齡是ICU 死亡的獨立危險因素。然而，也有研究報道糖尿病不會改變膿毒癥的病死率［14-15］，這可能由于部分糖尿病患者血糖控制良好，才得出了陰性結果。

本研究還發現當HbA1c 預測器官功能障礙進展的閾值為7.95%時，特異度80%，敏感度57%，ROC 曲線下面積為0.738。當HbA1c 預測ICU 病死率閾值為8.10%時，特異度78%，敏感度75%，ROC曲線下面積為0.833。HbA1c 作為器官功能障礙進展及ICU 死亡的預測因子，其靈敏度及特異度均較高。

然而，本研究仍存在一定的局限性。首先，采用的是回顧性分析。其次，HbA1c 的升高與何種器官功能障礙進展有關系，還需進一步的大樣本量的亞組分析。綜上所述，對并發膿毒癥的糖尿病患者常規檢測HbA1c 有助于預測患者的預后。