硫培非格司亭預防癌癥患者化療后中性粒細胞減少的有效性和安全性評價

黃樂珊 梅崢嶸 吳仲洪 曾曉敏 嚴鵬科

廣州醫科大學附屬第三醫院藥學部，廣東省產科重大疾病重點實驗室（廣州510150）

中性粒細胞減少癥是骨髓抑制性放化療最常見的血液學毒性［1］，其嚴重程度與患者預后直接相關。研究表明，估計有42.0% ～72.0%的接受骨髓抑制化療的患者有中性粒細胞減少癥。發熱性中性粒細胞減少癥（febrile neutropenia，FN）和感染是化療后中性粒細胞減少的主要并發癥，導致患者住院時間延長和病死率增加［2-3］。目前，重組人粒細胞集落刺激因子兩種劑型，短效的rhG-CSF和長效PEG-rhG-CSF 是有效預防化療引起的中性粒細胞減少癥的藥物［3-5］。硫培非格司亭Mecapegfilgrastim（HHPG-19K）是一種PEG-rhG-CSF，是我國自主研發的生物制品，已于2018年正式上市，為我國腫瘤患者克服長期治療過程中遇到的血液學毒性提供了有力工具［6］。2019年一篇關于粒細胞集落刺激因子在癌癥患者化療后的療效和耐受性的網狀Meta 分析提到硫培非格司亭的療效和安全性，但此研究只納入一篇硫培非格司亭的RCT。2020年中國臨床腫瘤學會（CSCO）制定了《硫培非格司亭臨床應用專家共識》，推薦成年非髓性惡性腫瘤患者化療時，可使用硫培非格司亭以降低發熱性中性粒細胞減少癥為表現的感染發生率［7］。但目前關于硫培非格司亭預防癌癥患者化療后中性粒細胞減少的有效性和安全性評價較少，因此，本研究采用Meta 分析方法系統評價硫培非格司亭用于預防化療引起的中性粒細胞減少的有效性及安全性，為臨床使用提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMBase、Clinical trials、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、維普數據庫、萬方數據庫、中國臨床試驗注冊中心（各數據庫檢索時間均從建庫至2020年3月31日）。中文檢索詞包括“硫培非格司亭”“聚乙二醇化非格司亭”“長效非格司亭”“艾多”“中性粒細胞減少”“發熱性中性粒細胞減少”；英文檢索詞包括“Mecapegfilgrastim”，“PEGrmetHuG-CSF”，“PEG-rhG-CSF”，“peg-filgrastim biosimilar”，“HHPG-19K”，“Neutropenia”，“febrile neutropenia”。通過檢查納入文獻參考文獻和Baidu、Google 搜索進行補充檢索。

1.2 納排標準

1.2.1 研究對象癌癥化療患者。

1.2.2 干預措施試驗組以硫培非格司亭為預防用藥；對照組以rhG-CSF 或安慰劑為預防用藥；預防用藥時機為化療后48 h 給藥。

1.2.3 結局指標主要結局指標：Ⅲ度粒細胞減少持續時間。次要結局指標：Ⅳ度粒細胞減少發生率；FN 總發生率；骨痛發生率。

1.2.4 研究類型國內外公開發表的對照研究，包括隨機對照試驗（RCT）、非隨機對照試驗、隊列研究。

1.2.5 排除標準研究藥物不是硫培非格司亭；重復發表的文獻；綜述；原文無法獲取的文獻；英文和中文以外語種。

1.3 文獻篩選與資料提取兩名研究者經培訓后獨立進行文獻篩選及數據提取，并進行交叉核對，如有需要補充數據與原作者聯系。研究者先閱讀文題和摘要，初步排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定納入的文獻，若有爭議，由第三人裁定。根據預先設計好的提取表進行提取，提取的信息包括：第一作者、發表時間、發表刊物、研究基本特征、研究的干預措施及結果等。

1.4 納入研究質量評價采用Cochrane 系統評價手冊5.1.0［8］評價隨機對照研究，包括隨機分配方法，分配隱藏，盲法，結果數據的完整性及選擇性報告偏倚及其他偏倚。由兩位評價員對納入研究獨立進行方法學質量評價，如遇分歧則與第三方討論解決。

1.5 統計學方法數據用Rev Man 5.3 軟件分析。二分類變量效應量選擇相對危險度（RR）和95%CI表示，連續變量效應量選擇均數差（MD）和95%CI表示，P＜0.05 為差異有統計學意義。采用χ2檢驗分析各研究間統計學異質性，若各研究結果間無統計學異質性（P＞0.10，I2≤50%），則采用固定效應模型分析；若各研究結果存在統計學異質性，在排除明顯的臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型分析。通過亞組分析或敏感性分析處理顯著的臨床異質性。此外，如果分析結果的異質性仍然很大，或者找不到異質性的來源，或者無法將結果進行合并，則只進行描述性分析［9-10］。

2 結果

2.1 納入研究基本信息共檢索到430 篇文獻，排重和初篩后得到115 篇文獻。有7 項觀察性在研的研究，因都還沒完成，沒辦法得到數據，所以不納入。最終納入4 篇RCT。具體文獻篩選流程圖見圖1。納入研究的基本特征見表1。

2.2文獻質量評價結果納入4 項RCT［10-14］，質量評價結果顯示：全部研究的結果數據完整，75%（3∕4）的研究無選擇性報告結果、無其他偏倚，50%（2∕4）的研究報告了隨機分配方法，25%（1∕4）的研究報告了分配隱藏方案，沒有研究對受試者、研究者和結局測量者采用盲法，提示RCT 整體質量比較差。質量評價結果見表2。

2.3 Meta 分析結果

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 The process of the literature screening

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of the studies included

表2 RCT 的質量評價結果Tab.2 Quality evaluation results of RCT

2.3.1 化療第1 周期Ⅲ度粒細胞減少持續時間2 項研究［12-13］報道了化療第一周期Ⅲ度粒細胞減少持續時間，共計476 例患者。但納入的兩項研究中，對照組不同，因此不納入Meta分析。ZHOU研究［13］，硫培非格司亭組和對照組，差異有統計學意義（P＜0.000 1）。XU研究［12］硫培非格司亭100 μg∕kg和6 mg 組與非格司亭的MD 分別為-1.00（95%CI：-1.52 ～-0.48）、-0.83（95%CI：-1.36 ～-0.30），硫培非格司亭與非格司亭的95%CI上界均在預先設定的1 d 范圍內，表明硫培非格司亭在減少3 級中性粒細胞減少持續時間方面的效果并不劣于非格司汀。

2.3.2 Ⅳ度粒細胞減少發生率Ⅳ度粒細胞減少的發生率，有一項研究［12］第二周期至第四周期只報告實驗組的發生率，與作者聯系未果，未納入分析，最終納入2 項研究進行Meta 分析。結果顯示，化療第1 周期硫培非格司亭組Ⅳ度及以上粒細胞減少的發生風險值較低，但差異無統計學意義，第1 周期RR= 0.56，95%CI：0.31 ～1.00，P= 0.05，I2=51%；第2 周期硫培非格司亭組Ⅳ度及以上粒細胞減少的發生風險值較低，差異有統計學意義，第2周期RR= 0.37，95%CI：0.21 ～0.65，P= 0.000 6，I2=0%。見圖2、3。

圖2 化療第1 周期Ⅳ度粒細胞減少發生率Fig.2 Incidence of grade ≥4 neutropenia in cycle 1

圖3 化療第2 周期Ⅳ度粒細胞減少發生率Fig.3 Incidence of grade ≥4 neutropenia in cycle 2

2.3.3 FN 發生率3 項研究報告FN 發生率，結果顯示，硫培非格司亭組FN 發生風險值較低，但差異無統計學意義，RR= 0.42，95%CI：0.15 ～1.19，P=0.10，I2=47%。見圖4。

圖4 FN 發生率Fig.4 Incidence of FN

2.3.4 安全性4 項研究均報道了與研究藥物相關的血液學和非血液學不良事件，不良事件發生率均無顯著差異。大多數不良事件被認為是由骨髓抑制化療的并發癥引起的，為輕度或中度。其中1 項研究報告了嚴重不良反應，但認為與所研究的藥物無關，1 項研究報告報告了除了陰性對照組外所有患者都發生了不良反應。4 項研究都報告了骨痛或骨骼肌肉疼痛的發生率。Meta 分析結果顯示，硫培非格司亭組骨痛發生風險與rhG-CSF相當，差異無統計學意義，RR= 1.10，95%CI：0.48～2.51，P=0.83，I2=12%。

3 討論

中性粒細胞減少是骨髓抑制藥物最常見的副作用，嚴重中性粒細胞減少（DSN），被認為是評估非格司亭的仿制藥敏感終點，是參照品和生物仿制藥filgrastim 活性差異的直接結果［15-20］。本研究結果提示硫培非格司亭在有效性和安全性方面與rhG-CSF效果相當。有效性評價由于對照組設置不同，納入研究少，Meta 分析結果有待進一步驗證。在FN 發生率3 項研究中，如果排除XU 這一項研究［12］后再次進行Meta 分析，結果則為差異有統計學意義。一項納入73 個RCT 的貝葉斯網狀Meta分析研究［21］結果，Mecapegflgrastim、lipegflgrastim 和balugrastim 是減少FN 的最佳G-CSF 藥物（累積概率分別為58%、15%和11%）。間接表明Mecapegflgrastim 與其他兩個長效非格司亭具有相似的有效性和安全性。2019年一項成本-效用分析證明了硫培非格司亭與rhG-CSF 比較用于預防乳腺癌患者化療引起的中性粒細胞減少癥具有絕對經濟學優勢［2］。提示Mecapegflgrastim 具有臨床經濟性。安全性評價納入與研究藥物相關的骨痛發生率的Meta 分析，在排除四項研究中任意一項后，Meta 分析再次顯示兩組間差異無統計學意義，說明分析結果是穩定的。

基于當前研究證據，硫培非格司亭與G-CSF相比預防癌癥患者化療后第1 周期Ⅲ度粒細胞減少持續時間、Ⅳ度粒細胞減少發生率、FN 發生率、骨痛發生率相當，可在臨床推廣使用。但本研究受納入研究質量影響，該Meta 分析結果需謹慎對待。研究方法方面：ZHOU 研究［13］、XU 研究［12］、WANG 研究［11］設盲措施不好，為開放性研究，患者和醫生的主觀意識可能會影響臨床結果，存在偏移風險。臨床異質性：由于腫瘤類型、化療方案、化療周期的差異，存在偏倚風險增加的可能性。也有報道稱，腫瘤類型尚未被確定為影響藥物療效的危險因素，因此不同腫瘤類型的合并可能不會導致異質性［20］。另外，由于納入研究數量少，且樣本量較小，導致異質性較為明顯。結局指標納入的都只有2 至3 項研究，不能使用漏斗圖分析發表偏倚，因此無法評價。目前有多項多中心、大樣本試驗正在進行，將為該研究更新提供更全面證據。納入的研究都只限與短效rhG-CSF 對比，建議今后可開展與長效PEG-rhG-CSF 比較研究，為硫培非格司亭的合理使用提供更加全面的證據。