氮芥治療難治性腎病綜合征引起靜脈炎的調查研究

關世奎 史文慧 李俊 陳璐 趙輝 郭蓉

難治性腎病綜合征(RNS)是原發性腎病綜合征中頻繁復發(FR)、激素依賴(SD)和耐藥(SR)病例的總稱。激素抵抗性腎病綜合征(steroid-resistance nephrotic syndrome，SRNS)屬于RNS的范疇[1]。氮芥(nitrogen mustard，NM)1949年應用于SRNS免疫抑制治療以來，已成為最成熟和有效的治療手段[2]。我中心(原281醫院) 為全軍腎病中西醫結合治療中心，80年代開展氮芥治療RNS，療效可靠[3-4]。氮芥具有強烈的細胞毒性作用，對血管和組織刺激性大，影響治療的順利進行。為了了解氮芥引起靜脈炎的情況，對2011—2019年使用氮芥治療RNS引起靜脈炎的患者進行回顧性調查分析，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年1月至2019年12月我中心收治175例使用鹽酸氮芥注射液治療RNS患者。

1.2 調查方法 通過HISS系統調取統計區間所有因RNS使用鹽酸氮芥注射液的患者病歷進行統計。內容包括患者ID號、姓名、性別、年齡、體質量、診斷、給藥劑量、用藥療程、給藥途徑、靜脈炎臨床表現、預防措施、治療結果、轉歸情況等相關信息。

1.3 診斷標準 采用美國靜脈輸液護理學會(INS)編寫的《輸液治療護理實踐指南與實施細則》(2011版) 中的靜脈炎程度判斷標準來觀察治療期間患者出現靜脈刺激的發生率與嚴重程度。靜脈炎臨床表現與分級：Ⅰ級，局部有或無疼痛，輸液部位無改變；Ⅱ級，局部有疼痛，輸液部位有水腫、紅腫；Ⅲ級，局部有疼痛，輸液部位有水腫、紅腫，靜脈有條索物改變；Ⅳ級，栓塞性靜脈炎，除上述表現外，沿靜脈走行可觸及大于3 cm長度的條索狀改變，可并發局部藍黑色色素沉著，可伴有膿性分泌物流出，局部血流不通伴疼痛。

2 結果

2.1 氮芥引起靜脈炎的例數及占比 175例患者中引起靜脈炎的藥物不良反應(ADR)22例，占總例數的12.57%。根據國際醫學科學組織委員會(CIOMS)評定標準，本調查氮芥引起靜脈炎的發生率評定為十分常見(≥10%)的ADR。按照INS臨床表現評定分級，其中Ⅰ級的2例，占靜脈炎患者的9.091%；Ⅱ級17 例，占77.273%；Ⅲ級2 例，占9.091%；Ⅳ級1例，占4.545%。見表1。

表1 氮芥引起靜脈炎的例數及占比(n)

2.2 氮芥引起靜脈炎患者性別及年齡分布 175例患者診斷均為RNS，男132例(75.43%)，女43例(24.57%)，年齡最小者3歲，最大者58歲，平均年齡(30.50±38.89)歲。175例患者中引起靜脈炎22例，男19例(86.36%)，女3例(13.64%)，男性高于女性(6.33∶1)，年齡最小者為3歲，最大者為44歲，平均年齡(23.50±28.99)歲。18歲以下兒童共11例，占50%。見表2。

表2 氮芥引起靜脈炎患者性別及年齡分布(n)

2.3 給藥方法 選擇四肢較粗大的靜脈血管給藥，首次3 mg，兒童按0.06～0.1 mg/(kg·次)，先予250 mL生理鹽水或質量濃度為0.05 g/mL的葡萄糖注射液靜脈滴注50～100 mL觀察無滲漏后，將氮芥注射液由小壺或皮管中沖入，后用生理鹽水或質量濃度為0.05 g/mL的葡萄糖注射液沖洗血管。隔日1次，每次加1 mg，累積量達1 mg/kg后停藥。本組18例予生理鹽水靜脈小壺給藥，4例予質量濃度為0.05 g/mL的葡萄糖注射液小壺給藥。

2.4 因果關聯性評價及轉歸情況 采用WHO的不良反應因果關系評定標準，分肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價6個標準等級進行評價[3]。22例引起靜脈炎患者因多次使用多次出現，因果關系評定為肯定。21例引起靜脈炎患者均為一般的ADR，1例評價為嚴重的ADR (Ⅳ級)。經積極防治，22例患者均痊愈。

3 討論

3.1 人群出現靜脈炎的特點 靜脈炎發生在18歲以下的兒童11例，占50%。兒童發生靜脈炎和患者的血管較細、反復操作后血管條件更差，且兒童活動過度，針頭與血管反復摩擦、滑行，血管內膜損傷、血管壁水腫及兒童皮膚嬌嫩等因素有關，臨床使用中應注意密切觀察，保證兒童患者用藥安全。出現靜脈炎患者男性高于女性(6.33∶1)，與有關藥源性性別分布一般規律報道不符[5]，可能與175例RNS患者中男性(132例)高于女性(43例)有關。

3.2 靜脈炎的臨床表現 22例引起靜脈炎患者中Ⅰ級的2例，表現為輸注部位疼痛腫脹，但能忍受；Ⅱ級17例，均有不同程度局部紅腫脹痛；Ⅲ級2例，輸液肢均有疼痛，輸液部位伴有紅腫脹痛，靜脈可見條索狀改變；Ⅳ級1例，輸液肢有疼痛，輸液部位伴有水腫，沿前臂靜脈走行可見條索狀改變，靜脈呈藍黑色改變，疼痛難忍，不可觸碰，考慮栓塞性靜脈炎產生。本調查因靜脈炎導致終止治療的5例患者，均為疼痛難以耐受停藥(包括Ⅲ級、Ⅳ級3例患者)，占靜脈炎總例數的13.64%。3.3 氮芥治療RNS的藥理作用 氮芥為雙氯乙胺類烷化劑的代表，它是高度活潑的化合物，較早應用于臨床可通過分子內成環作用，形成高度活潑的乙烯亞胺離子，在中性或弱堿條件下迅速與多種有機物質的親核基團結合，進行烷基化作用。氮芥是最早應用于臨床的烷化劑的化療藥物，其主要影響核酸代謝，可與DNA磷酸鍵結合，形成交叉鍵鏈，使DNA變性。鹽酸氮芥可以抑制B細胞的增生、分化，也可以抑制T輔助細胞和T抑制細胞的活性，干擾炎癥介質的釋放[6]，并抑制纖維形成[7]，對RNS有一定療效。

3.4 氮芥引起靜脈炎的原因

3.4.1 氮芥的毒性刺激 氮芥屬于化學戰劑中糜爛性毒劑，具有細胞毒性，靜脈輸注時可對血管產生較大刺激，RNS蛋白降低導致水腫，致血管通透性增強，局部易出現藥液外滲，加重氯芥對血管及局部黏膜、皮膚的損傷[8]，其病理過程與燒傷類似，屬于難愈性創面[9]，誘導的皮膚損傷機制復雜，尚無特效治療藥物[10]。有報道使用刺激性藥物患者的靜脈炎發生率是使用非刺激性藥物患者的4.5倍，且靜脈炎的進展也更快[11]。

3.4.2 配制液pH值的影響 氮芥的pH值為3.0～5.0。有報道當藥物pH值在6.5時不會發生靜脈炎；pH值在6.3時輕微靜脈炎的發生率是20%；pH值在5.9時發生中度靜脈炎的概率是50%；pH值在4.5時，發生重度靜脈炎的概率是100%[12]，其可引起血管擴張或收縮，增高血管通透性，大量釋放炎性介質引發局部充血水腫、組織壞死，引起靜脈炎[13]。

3.4.3 機械操作的影響 氮芥治療RNS療程較長，劑量逐漸加大(本組調查平均7.59次，最長的19次)，對血管的反復穿刺損傷和藥液對血管壁的刺激，當靜脈輸液藥物本身對血管產生刺激作用，不可避免地啟動血管自身的保護程序，使炎性細胞向受刺激部位聚集，誘發靜脈炎[14]，造成血管內皮損傷、痙攣等[15]。長時間輸入化療藥物會引起血管內膜炎，造成二氧化碳沉積并由此引發血管內皮細胞內壓升高血管通透性增加，藥物會從血管內滲透到血管外的皮下組織，皮下組織內細胞由于化療藥物的影響細胞內滲透壓失衡，患者皮下組織出現紅腫和脹痛甚至由于皮下組織缺血缺氧引發潰瘍和壞死[16]。

3.4.4 護理人員操作不當 如操作技術不熟練、穿刺部位不當(選擇條件較差的靜脈血管等)、反復穿刺同一側同一位置靜脈血管、穿刺針未在血管內、穿刺針固定欠佳、沖管溶液量不足等均會加大靜脈炎的發生率。

3.4.5 患者因素 RNS患者腎小球通透性增加導致蛋白尿，繼發病理性改變造成低蛋白血癥，致使免疫力低下，對穿刺所造成的靜脈壁創傷的修復能力和對機械性刺激、化學性刺激耐受性降低，輸入血管內的藥物稀釋了血液，使血管通透性增加，損傷血管內皮[17]，從而加重氯芥對血管及局部黏膜、皮膚的損傷引起靜脈炎。

3.5 預防措施

3.5.1 藥物預防 175例患者靜脈注射后均予如意金黃散10 g加食醋適量調成糊狀，沿輸注側血管走行外敷，面積20 cm×10 cm，清潔紗布覆蓋，次日取下；6例加用多磺酸粘多糖乳膏，2～3次/d涂抹。引發靜脈炎的比率為12.57%，按CIOMS評定標準評為十分常見的ADR，但低于有關報道[8，16-17]，證明我中心積極預防使用如意金黃散及多磺酸粘多糖乳膏外敷有較好的預防和治療效果。周春梅等[15]報道將2%～4%碳酸氫鈉溶液外敷預防鹽酸氮芥所致靜脈炎，也取得了滿意的療效。氮芥對局部組織刺激性強，如藥液漏出血管外，可導致局部組織壞死，一旦溢出，應立即用硫代硫酸鈉注射液或1%普魯卡因注射液局部注射，用冰袋冷敷局部6～12 h。

3.5.2 液體的選擇 鹽酸氮芥說明書示：靜脈注射時加生理鹽水10 mL由輸液小壺或皮管中沖入，并用生理鹽水或質量濃度為0.05 g/mL的葡萄糖沖洗血管。人血漿正常pH值7.35～7.45，因生理鹽水為等滲溶液，符合人體生理特點，建議靜脈注射氮芥入壺或皮管中沖入、沖洗血管時，選擇生理鹽水，減少靜脈炎的發生，不適宜使用生理鹽水的患者(如需要控鹽控水的高血壓、心力衰竭等心血管疾病的患者) 可予質量濃度為0.05 g/mL的葡萄糖注射液沖洗血管。

3.5.3 護理人員的正確操作 血管的條件優良，是順利治療的關鍵。因輸注氮芥療程較長，為了保護血管，禁同一部位反復穿刺，避免血管內膜損傷導致靜脈炎。護理人員應熟練掌握穿刺技術(選擇穿刺技術較好的護理人員)，嚴格按輸液流程進行操作，交替選擇較粗大、彈性好的四肢靜脈血管進行穿刺，確認穿刺針在血管內后，認真固定，避免輸注過程中因患者活動等原因出現針頭滑出血管外，引起氮芥藥液外漏，導致局部皮膚損傷，輸注氮芥后沖管容量不少于150 mL，以減少局部刺激。我中心發生靜脈炎比例較低，與護理人員的正確操作流程及積極預防有一定的關系。

3.6 結論 經臨床證明氮芥目前仍是治療RNS的重要手段。氮芥作為發皰劑，引起靜脈炎發生率高達90.0%以上[13]。靜脈炎可增加患者的痛苦，延長住院時間，甚至發展為深靜脈栓塞、敗血癥等嚴重并發癥[18]，致使治療失敗。使用中應注意觀察患者(特別是兒童)出現靜脈炎的臨床表現，做好評估分級，一般Ⅲ級以上及難以耐受者，建議停藥。輸注過程中應積極進行防治，安撫患者情緒，不斷總結經驗教訓，加強技術操作，減少靜脈炎的發生。目前對于靜脈炎只能人為判斷，存在一定不準確性，B超、病理分析等手段可提高靜脈炎評判的準確性[13]，研究氮芥對各級靜脈炎的預防與治療手段，提高治療效率、減輕患者痛苦、縮短治療時間、減少醫療費用、促進氮芥合理使用、保障患者用藥安全。