中國腸道菌群研究近20年文獻大數據分析

高春輝，張秀梅，李丹宜，藍燦輝，趙杰，翟運開，趙萌

腸道菌群是人體腸道的正常微生物，如雙歧桿菌、乳酸桿菌等能合成多種人體生長發育必需的維生素。這些營養物質對人類的健康有著重要作用，一旦缺乏會引起多種疾病。人體腸道內寄生著 10 萬億個細菌，它們能影響體重和消化能力、抵御感染和自體免疫疾病的患病風險，還能控制人體對癌癥治療藥物的反應。文章檢索了 Web of Science 數據庫和萬方數據庫的相關文獻，通過文獻計量學的方法分析闡述了中國近 20年腸道菌群的研究歷程和進展。

1 資料和方法

1.1 檢索策略

文章的英文文獻數據來源于科睿唯安的 Web of Science 數據庫核心集，訪問時間為 2020年4月1日。限定條件：檢索年限從 2000-2020年；檢索詞是“腸道”和“菌群”（及其同義詞），檢索式：“TS=(gut OR intestine OR bowel OR intestinal OR colon OR colorectal OR gastrointestine OR gastrointestinal) AND TS=(microbiome OR microbiota OR flora OR microbe OR microbes OR commensal OR symbiont OR pathobiont OR mycobiome OR virome OR metagenome OR meta-genome)”。

文章的中文文獻數據來源于萬方數據庫，訪問時間為2020年9月8日。限定條件：醫藥、衛生；中文；正式出版。檢索式：(主題:(腸道)*主題:(菌群))*Date:2000-2019。檢索結果：8828 篇。部分指標分析結果來源于萬方醫學網。

1.2 文獻計量學分析

文獻計量數據分析主要基于 R 語言軟件包 Bibliometrix[1]和一系列 R 語言工具，包括 visNetwork（https://CRAN.Rproject.org/package=visNetwork），ggplot2（https://ggplot2.tidyverse.org），UpSetR（https://CRAN.R-project.org/package=UpSetR）等。

2 結果

2.1 中國腸道菌群研究的Web of Science 數據庫分析結果

2.1.1 發文量分析 根據 Web of Science 數據庫平臺的數據，在過去的 20年間（2000-2019年），全世界一共發表了 55914 篇與“腸道菌群”相關的研究論文。

在世界范圍內，美國是腸道菌群研究的領跑者，而中國發表論文的數量和比例也在雙雙增加。在 20年前，中國基本沒有相關的研究論文；在 10年前，即 2010年，中國發表相關研究 82 篇，占當年全世界總發文量的 5%；到2019年，中國發表相關研究論文超過 2500 篇，占當年全世界總發文量的 25% 以上。自 2013年以來，中國的論文發表量已經排到了世界第2 的位置，僅次于美國。

從 2009年開始，有中國科學家參與的高被引論文開始出現，高被引論文數量隨之不斷上升。2017-2019年，SCI高被引論文的數量都超過了 35 篇，成為能夠貢獻較多突出研究成果的國家之一。

2.1.2 研究脈絡 文章使用歷史引證網絡分析的方法來理清中國腸道菌群的研究脈絡，歷史引證網絡中共包含了19 篇關鍵文獻[2-20]，見圖1。由中國的研究人員主導及參與的這 19 項關鍵研究，時間跨度從 2008-2018年，較完整地展示了中國腸道菌群研究的歷史演替。即從認識腸道菌群的結構，到揭示菌群在肥胖、肝硬化等疾病中的作用，再到利用益生菌和益生元等干預措施來緩解和治療一些腸道菌群相關的疾病，研究過程中步步為營，穩扎穩打，奠定了中國腸道菌群研究的重要基石。

圖1 中國腸道菌群研究的核心歷史引證網絡[水平線指示文章發表的年份，點之間的灰色線條指示引用關系，每個點代表著一篇文章（以名字和年份區分）]

2.1.3 研究機構和研究團隊 以論文發表量計算，20年間國內發表論文最多的研究機構分別是：中國科學院、浙江大學、上海交通大學、中國農業大學和中國科學院大學等。在前 30 名中，國立臺灣大學（中國臺灣）、中國醫藥大學（中國臺灣），以及香港大學（中國香港）和香港中文大學（中國香港）等高校榜上有名，它們各自是相應地區主要的腸道菌群相關研究機構（圖2）。

在這些研究機構合作網絡中，大概可以看到 3 個主要的研究群體，見圖3。首先是以中國科學院為中心的主力研究團體，中國科學院作為一個核心，將各大高校和研究所有機地聯系了起來；其次是國立臺灣大學（中國臺灣）、中國醫藥大學（中國臺灣）組成的學術團體；再次是以南京醫科大學、江南大學和南京大學等高校組成的群體。

從作者合作關系上來看研究團隊的構成可能更加直觀。圖4 展示了中國發文量最高的 200 位作者之間合作次數超過 5 次的合作網絡。此圖中最大的研究群體淺紅色的部分，核心是李蘭娟院士；綠色的部分，核心是趙立平教授；深紅色的部分，核心是賈偉教授；橙色的部分，核心是朱偉云。

圖4 中國腸道菌群研究的作者合作網絡（2000-2019年）[圖中每個點代表1 個作者，兩點之間的連線代表存在合作關系。點的大小指示合作者的多少，線的粗細表示合作次數的多少。為簡化網絡和展示主干，小于 3 次的合作在本圖中不可見，孤立的點也被刪除。不同的子網絡以顏色表示區分，同時多數子網絡旁邊列出了 1 個人名（音譯）指示研究群體的關鍵人員]

與前面的第一大群體不同，第2 大的群體（橙色的部分）是一個聯系非常緊密的團體，主要是華大基因及其合作者。其中包括了華大基因的王俊、汪建等。陳衛院士的團隊（灰藍色部分），這個鐵四角包括趙建新、張灝和王剛等3 位教授。黃色的子網絡是張和平教授的團隊。右側緊挨著的綠色子網絡，是印遇龍院士的團隊。左上方的藍色區域，可以觀察到來自中國香港的研究群體，這一群體由于君教授、黃秀娟教授等組成。

2.1.4 研究領域 文章將腸道菌群的研究規劃了八大領域，分別是飲食、免疫、代謝、癌癥、心血管疾病、腸 X 軸、藥物互作和中醫藥。可以發現前 4 大領域研究的發端較早，而后 4 大領域研究的發端則稍微晚一些，見圖5。特別是腸 X 軸的研究，在 2013年以后才逐漸壯大起來。

圖5 中國腸道菌群研究的 8 大主題（A：8 大研究領域 2000-2019年發文數量的變化，點的大小代表發文量的多少；B：8 大研究領域之間的重疊度，左側柱狀圖展示各研究領域的全部文章數目，右側展示主題間文獻的重疊度，其中右上方條形圖展示相應研究領域重疊的文獻數目）

值得一提的是，這些研究領域相互之間是存在較多關聯的。例如：代謝與飲食相關性最強，共享了 777 篇研究，代謝、免疫和飲食三者的重疊度也很高，共享了 695 篇研究論文。代謝、免疫和飲食 3 個因素與癌癥、心血管疾病兩個腸道菌群相關的疾病之間的關聯都十分緊密，體現了這些因素在疾病致病過程中的重要作用。與之相比，腸 X 軸和中醫藥研究作為較為獨立、有中國特色的研究領域，再加上總體研究數目較少，所以它們與其他研究主題重疊度表現得并不高。除此之外，也可以看到免疫、代謝、飲食、癌癥等 4 個領域下特有的研究數量也比較高，分別包括了 712、605、477 和 187 篇研究論文。

2.1.5 發展趨勢 為了揭示中國腸道菌群研究的發展趨勢，文章將近 10年最熱的關鍵詞做了梳理。因為早期研究論文數量比較少，所以文章將這 10年分成了 5年、3年和 2年的 3 個階段，并進一步結合文章關鍵字的共現網絡來進行闡述。

第一階段，見圖6，自 2010-2014年，關鍵字的共現網絡一共只有 9 個關鍵詞，其中最突出的是飲食誘導的肥胖（diet-induced obesity）、炎癥（inflammation）和胰島素抗性（insulin resistance）。這直觀地反映了研究者對腸道菌群的認知是始于對肥胖機制的新認識。這一新認識或許可以由肥胖（obesity）和多樣性（diversity）之間的關系來指代——這是另外兩個與肥胖相關的核心關鍵詞。除此之外，還可以發現 16S rRNA 與人糞便有了重要的聯系，直觀來看，這意味著 16S rRNA 基因測序技術的進步在腸道菌群研究中起到了關鍵的推動作用。但可能會被忽視的一點是，選擇糞便樣本作為研究對象在這其中功不可沒。這 5年間的另2 個關鍵詞是潰瘍性結腸炎和克羅恩病，它們與腸道菌群失衡的關系逐步被揭示。

圖6 腸道菌群研究在 2010-2014年間的研究熱點（圖中的點表示研究論文的關鍵詞，線表示關鍵詞的共現關系：即2 個關鍵詞同時出現在 1 篇文獻中。點的大小指示對應關鍵詞出現次數的多少，線的粗細指示關鍵詞共現關系的強弱。為簡化圖形，共現次數少于 3 次的在圖中不可見。孤立的關鍵詞也被刪除）

第二階段，見圖7，自 2015-2017年，此 3年間的關鍵字共現網絡比第一階段已經明顯更加豐富。肥胖、炎癥、飲食、多樣性等關鍵字蟬聯入榜。除此之外，健康、疾病、代謝和小鼠等相關研究也成為主要的研究主題。特別值得關注的是小鼠-炎癥之間具有特別強的共現關系，這體現了小鼠作為模式動物在相關研究中已經處于不可或缺的地位。此外，多樣性-代謝之間也具有特別強的共現關系，說明在多樣性之上，研究人員開始關注菌群的代謝產物，而代謝產物后來被證明是重要的菌群效應分子。圖中也可以發現，膽堿（phosphatidylcholine）是這一階段重點關注的代謝物。這一時期，腸道菌群與腫瘤之間的關系被進一步理解，在圖中這體現在具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）與腫瘤之間的較強的共現關系上。除此之外，蔗糖和減脂手術（bariatric surgery）之間的關系也在這一階段的研究中處于比較突出的地位。

圖7 腸道菌群研究在 2015-2017年的研究熱點

第三階段，見圖8，2018-2019年，這兩年間的研究主題呈現出異彩紛呈的情形。首先，可以發現炎癥的關鍵地位得到加強，甚至已經處于核心節點的位置上，所有其他的研究主題都直接或者間接地與其相連。而炎癥之外，在肥胖、胰島素抗性、代謝與健康等傳統主題的基礎上，大量增加了毒性（toxicity）、激活（activation）、暴露（exposure）、調節（modulation）等與環境因子相關的研究主題，特別是阿特拉津（atrazine）和多酚類（polyphenols）這兩種典型環境污染物的出現，標志著環境微生物學與腸道菌群的結合成為主流。還可以看到，（短）鏈脂肪酸（chain fatty acids）作為一個關鍵的菌群代謝產物，在此時期成為主要研究主題。有一些機制相關的主題詞也開始出現，如基因表達、蛋白偶聯受體等，標志著腸道菌群的作用機制逐漸明確。特別值得一提的是，大腦出現在這一階段的關鍵詞中，這反映了腸腦軸相關研究在此期間取得的進步。

圖8 腸道菌群研究在 2018-2019年的研究熱點

縱觀 10年間中國腸道菌群研究的主題詞，可發現“肥胖”是其中一個永恒的主題。對于腸道菌群研究而言，“肥胖”恰恰是一個福星，在早期有力地推動了腸道菌群研究取得重大進展。除此之外，還可看到“炎癥”這一個關鍵詞在腸道菌群研究中的地位越來越突出，體現了腸道菌群與免疫系統的相互作用是腸道菌群發揮作用的主要途徑。

2.2 中國腸道菌群研究的萬方數據庫分析結果

2.2.1 發文量分析 2000-2019年中國腸道菌群研究發文量逐漸上升，到 2019年達到高峰，共 2483 篇，說明中國腸道菌群研究熱度逐年增加。

2.2.2 機構分析 發文排名前 3 的機構是：上海交通大學145 篇、大連醫科大學 116 篇、第三軍醫大學 70 篇。

2.2.3 期刊分析 發文排名前 10 的期刊是：《中國微生態學雜志》712 篇，《醫學綜述》84 篇，《胃腸病學和肝病學雜志》70 篇，《中華醫院感染學》61 篇，《世界最新醫學信息文摘（連續型電子期刊）》56 篇，《腸外與腸內營養》54 篇，《中國實驗方劑學雜志》54 篇，《山東醫藥》53 篇，《醫藥前沿》49 篇，《中草藥》48 篇，其中《中國微生態學雜志》是腸道菌群研究領域發文最活躍的中文雜志。

2.2.4 作者分析 目前此領域的專家信息見表1。其中浙江大學第一醫院的李蘭娟教授，內蒙古農業大學張和平教授，上海交通大學趙立平教授是此領域最權威的中國專家。

表1 腸道菌群研究領域專家 TOP10（H 指數排序）

2.2.5 關鍵詞分析 萬方數據庫近 20年腸道菌群研究關鍵詞出現頻次最高的是“腸道菌群”2517 次，“益生菌”531 次，“腸道菌群失調”327 次。大部分研究都集中在消化道疾病研究方面（表2）。

表2 萬方數據庫近 20年腸道菌群研究關鍵詞頻次表

3 討論

文章分析了 Web of Science 數據庫相關文獻，梳理了中國腸道菌群研究的歷史和現狀，從關鍵進展、研究機構、研究群體、研究領域等各個維度展示了相關的數據。從中可以發現，中國的腸道菌群研究是一個起步相對較早、成果顯著且當前正處于一個高速發展的研究領域。在腸道菌群研究領域，中國也已經擁有了像李蘭娟和趙立平等這樣一批享譽中外的知名科學家，一批高水平的研究機構和不斷深入的研究內容。

目前萬方數據庫近 20年關于腸道菌群在醫藥衛生領域中文文章分析結果顯示，從 2000-2019年，中國腸道菌群研究熱度逐年增加；上海交通大學是此研究領域最為活躍的機構；《中國微生態學雜志》（中信所影響因子：1.525）是此領域發文量最多的中文雜志；上海交通大學趙立平教授、浙江大學第一醫院李蘭娟教授和內蒙古農業大學張和平教授是中國此領域研究的頂級專家；在中國腸道菌群研究中，關于益生菌、腸道菌群失調、腹瀉和潰瘍性結腸炎的研究占據最多比例；腸道菌群主要研究疾病為潰瘍性結腸炎、腸道菌群失調和易激綜合征，部分上述疾病的中藥治療相關研究也比較受人關注。

中國學者對腸道菌群研究在世界范圍內做出了巨大貢獻，在有關腸道菌群研究的基因組學和代謝組學研究方面取得了顯著成果。趙立平教授、李蘭娟院士、趙國屏院士等與倫敦帝國理工學院的 Nicholson 教授合作，發現了共生的腸道微生物調節人體的代謝表型，從代謝和宏基因組學的角度解釋了人類與腸道菌群可以共同進化，并最終形成了密切的共生關系[2]。2014年李蘭娟團隊、鄭樹森團隊聯合國外學者進一步采用宏基因組技術和更大的人群分析了肝硬化相關的疾病菌群特征，得到了 15 個生物標記物，可以用來準確地預測肝硬化[13]。還有一項研究是 2011年發表在Hepatology雜志上，由李蘭娟院士和中科院北京微生物所的朱寶利研究員團隊合作完成，該研究基于 36 例肝硬化患者和 24 例健康對照，得出了肝硬化相關的疾病菌群特征，并鑒定了與肝硬化相關的 149 個可操作性分類單元[5]。華大基因團隊在 2013年發表在Nature雜志上的一項研究揭示了與人體代謝性疾病相關的菌群特征[11]。趙立平團隊在中國的肥胖人群中分離出一株產內毒素機會致病菌，可以促進無菌小鼠產生肥胖，從而建立了腸道菌群與肥胖之間的因果關系[12]。上述研究均對于解釋代謝性疾病與腸道菌群的內在關系起了很大的推動作用。

趙立平教授團隊揭示了大腸癌患者中的疾病菌群特征，發現了 11 個與大腸癌高度相關的物種類群，揭示了腫瘤等疾病與腸道菌群的內在關系[9]。在藥物與腸道菌群的相互作用對藥物療效與作用影響等方面，華大基因團隊 2015年在Nature雜志上發表一項研究，觀察了 2 型糖尿病常用藥二甲雙胍對人腸道菌群的影響[15]。另外，由中國臺灣長庚大學的賴信志教授領銜，于 2015年發表在Nature Communications雜志上的一項研究，發現靈芝（水提取物）能通過調節腸道菌群的組成來降低小鼠肥胖[17]。由趙立平教授領銜，2018年發表在Science雜志上的一項研究，利用膳食纖維改善了 2 型糖尿病的癥狀。這些研究都進一步揭示了藥物與腸道菌群的相互作用對于藥物療效與作用的關系[20]。

當然，文章采用的方法也具有一定的局限性。首先，基于歷史引證網絡對研究脈絡的分析，其優勢主要在于回溯性強，但是本身展望性不夠。所以，2018年及以后的一些關鍵研究可能沒有得到合理的展示。其次，文章在對研究機構、科學家的評價中，主要采用了文章數量的指標，但是數量不等同于質量，文章數量多不一定意味著研究的重要性高，以及對應科學家的學術成果水平較高等。最后，在進行網絡相關分析的過程中，為了對網絡結構進行簡化，作者刪除了節點間比較弱的連接，同時隱去了孤立的點，會對結果產生一些影響，例如在作者合作網絡分析，如果有某一個科學家自己發表了非常多的研究成果，鑒于其是一個孤立的節點，在圖中就不會得到體現。

盡管存在上述缺陷，但是文章從文獻大數據的角度，系統展示了中國腸道菌群研究的相關內容，具有一定的參考價值。