血液透析聯合前列地爾對CRF患者療效、腎功能、炎癥因子及免疫功能的影響

程麗慧，陳興強，林麗娟，陳 潔，龍作鵬

海南省三亞市人民醫院腎內科，海南三亞 572000

慢性腎衰竭(CRF)是機體腎臟疾病發展至晚期所引起的腎臟功能衰竭，盡管患者的病情進展較為緩慢，但是腎小球硬化和腎間質纖維化等已發生不可逆的改變，導致患者的毒素無法通過腎臟排出體外，致使全身各個系統損傷，且患者的預后較差[1-2]。腎移植是目前治療CRF最為徹底且有效的方案，但是臨床上腎源極度匱乏，且治療費用較高，因此在臨床上普及度較低，大多患者采用血液透析以進行維持性治療[3]。目前，臨床上血液透析常采用高通量血液透析(HFHD)和血液透析濾過(HDF)，HFHD借助高通量吸附、濾過和彌散作用將血液中的大分子毒素有效清除，更受醫生和患者的青睞[4]。但是，不斷延長的HFHD治療時間無法逆轉患者腎功能的損傷，因此需要采用藥物進行協同治療。前列地爾屬于前列腺類藥物，臨床上主要用于治療心血管疾病，具有擴張血管、抗脂質過氧化及降低血液黏度的作用，且經臨床證實對于治療經皮冠狀動脈介入治療術后對比劑引起的急性腎損傷具有較好效果[5]。因此，本文探討血液透析聯合前列地爾對CRF患者療效、腎血流動力學及腎纖維化程度的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年2月至2020年2月于本院進行治療的CRF患者92例作為研究對象，按照隨機數字表法分為試驗組和對照組，每組46例。試驗組給予血液透析聯合前列地爾進行治療，對照組給予血液透析進行治療。其中對照組男28例，女18例；年齡18～79歲，平均(53.09±2.19)歲；原發慢性腎小球腎炎19例，糖尿病腎病15例，高血壓良性小動脈腎損傷10例，其他2例；病程8個月至8年，平均(3.91±1.08)年。試驗組男30例，女16例；年齡18～80歲，平均(53.74±2.31)歲；原發慢性腎小球腎炎20例，糖尿病腎病14例，高血壓良性小動脈腎損傷11例，其他1例；病程8個月至7年，平均(3.85±1.11)年。2組年齡、性別、病因及病程比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書，且該研究方案通過本院倫理委員會批準。納入標準：(1)患者均符合CRF的診斷標準[6]；(2)年齡18～80歲；(3)符合HFHD治療者。排除標準：(1)急性腎衰竭和尿毒癥晚期，或者已采取腎移植者；(2)合并心、肝功能不全，消化和造血功能異常及惡性腫瘤者；(3)對前列地爾或者治療期間所用藥物過敏者。

1.2方法 基礎治療：所有患者均采用糾正水電解質紊亂、利尿、抗感染、抗病毒、心功能保護及血糖和血脂調節等措施。同時囑咐患者嚴格控制礦物質、富磷食物及脂類等食物的攝取，并且適量食用優質蛋白質。對照組：患者給予HFHD進行治療，運用1.3 m2面積的FX60聚砜膜透析器進行治療，超濾系數為40 mL/(h·mm Hg)，血液流速為250～300 mL/min，透析液流速為500 mL/min，持續時間每次4～5 h，2次/周。試驗組：患者在對照組的治療基礎之上聯合前列地爾注射液(購自北京泰德制藥股份有限公司，國藥準字H10990032)進行治療，劑量每次10 μg，溶于100 mL生理鹽水進行靜脈滴注，1次/天。連續治療2周，觀察2組臨床療效。

1.3觀察指標 分別于治療前及治療2周后，清晨空腹狀態下抽取患者外周靜脈血，2 000 r/min離心20 min，吸取上層血清凍存于-80 ℃冰箱。運用全自動生化分析儀和相關試劑，嚴格按照說明書的操作流程檢測血清中清蛋白(ALB)、轉鐵蛋白(TRF)、血紅蛋白(Hb)水平；參考值：ALB為35～50 g/L；TRF為2.20～4.00 g/L；Hb男性為130～175 g/L，Hb女性為115～150 g/L。檢測治療前及治療2周后患者血清中尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)及肌酐清除率(Ccr)水平；參考值：BUN為2.9～7.5 mmol/L(8～21 mg/dL)；Scr男為54～106 μmoL/L，Scr女為44～97 μmol/L。采用酶聯免疫吸附測定(ELISA)檢測患者血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-13(IL-13)和白細胞介素-18(IL-18)水平，試劑盒購自美國RD公司，嚴格按照說明書的操作標準進行試驗。檢測治療前及治療2周后血液中CD3+T淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞、CD4+/CD8+及自然殺傷(NK)細胞水平。評價臨床療效，顯效：CRF患者的臨床癥狀減輕，Ccr增加≥30%，或者Scr和BUN水平下降≥30%；有效：CRF患者的臨床癥狀減輕，Ccr水平增加20%～<30%，或Scr≥205 μmol/L且BUN水平降低<30%；無效：患者的臨床癥狀無變化或者有加重趨勢。治療有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結 果

2.12組不良反應發生率及臨床療效比較 試驗組患者的不良反應發生率為10.87%，對照組的不良反應發生率為19.57%，2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=1.353，P=0.246)。試驗組患者的治療有效率為95.65%，對照組的治療有效率為65.22%，2組治療有效率比較，差異有統計學意義(χ2=13.540，P<0.05)。見表1。

表1 2組不良反應發生率及臨床療效比較(n)

2.22組治療前后血清學營養指標比較 治療前，2組ALB、TRF和Hb水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組ALB、TRF和Hb水平均升高(P<0.05)，且試驗組水平高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清學營養指標比較

2.32組治療前后腎功能比較 治療前，2組BUN、Scr和Ccr水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組BUN和Scr水平均降低(P<0.05)，Ccr水平升高，且試驗組改善效果優于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后腎功能比較

2.42組治療前后血清炎癥因子水平比較 治療前，2組IL-18、TNF-α和IL-13水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組IL-18、TNF-α和IL-13水平均降低(P<0.05)，且試驗組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清炎癥因子水平比較

2.52組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較 治療前，2組CD3+T淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞、CD4+/CD8+和NK細胞水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組CD3+T淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞、CD4+/CD8+和NK細胞水平均升高(P<0.05)，且試驗組高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較

組別nCD4+/CD8+治療前治療后tPNK細胞(%)治療前治療后tP試驗組461.04±0.311.76±0.2711.879 <0.001 11.39±4.8420.78±3.0411.143 <0.001對照組461.06±0.321.55±0.327.344 <0.001 11.18±4.8516.89±3.756.317 <0.001 t0.3043.4020.2085.465P0.7610.0010.836<0.001

3 討 論

慢性腎疾病的發病率逐年升高，給患者的生活質量及心理健康帶來嚴重負擔[7]。臨床上，將慢性腎疾病分為5期，在慢性腎疾病3期以后大多患者會出現水腫、骨痛、貧血及微炎癥等癥狀。CRF患者往往伴隨蛋白質及氨基酸代謝功能紊亂，內源性蛋白質的合成能力降低或丟失，而分解代謝能力增加，致使代謝毒素滯留，進而導致機體食欲調節機制失衡[8-9]。隨著腎功能的減退，腎臟替代治療，包括血液透析、腹膜透析及腎移植變得不可替代，且在治療過程中患者的感染概率增加，進一步加重炎性反應，在微炎癥的狀態下患者的腎臟負擔加重[10]。因此，改善患者的蛋白狀態及免疫功能至關重要。

透析使患者營養素丟失且容易引起不良反應，致使患者攝取食物較少且營養狀態差[11]。Hb作為一種結合蛋白質，是紅細胞的主要組成部分，能與氧結合，運輸氧和二氧化碳。Hb水平能很好地反映貧血程度；TRF能夠運載消化管吸收的鐵和紅細胞釋放的鐵；ALB是血漿中水平最高的蛋白質。ALB、TRF、Hb作為機體血清營養學指標，當機體營養不良時，其水平均降低。有研究指出，透析患者的營養不良發生率為53.6%，多是由于腎衰竭引發微炎癥狀態，進而破壞胰島素的信號傳遞，在機體肌肉組織中表現為蛋白質的合成減少和肌肉萎縮[12]。本研究顯示，試驗組患者的治療有效率為95.65%，高于對照組的治療有效率(65.22%)。且經過治療后2組ALB、TRF和Hb水平均升高(P<0.05)，且試驗組高于對照組(P<0.05)。結果提示，血液透析聯合前列地爾能夠提高患者的治療有效率，改善機體的營養狀態。這是由于前列地爾能夠增強HFHD清除血液中毒素的力度，延緩患者腎衰竭，進而提高患者的食欲，保障機體的代謝平衡，有利于維持血液透析治療患者的生存質量[13]。

另外，有研究表明腎小球濾過作用的效率低下可導致氧化蛋白產物增加及糖基化終末產物分泌量增大，最終導致機體腎臟毒素清除率大大降低，這是引起CRF發生和發展的根本原因[14]。盡管HFHD的替代療法能夠有效清除代謝毒素，但是在治療間歇期，在毒素和血細胞的共同作用下，機體的血液流變學變化可導致患者的腎功能進一步惡化[15]。通過對患者的腎功能分析發現，治療后，2組BUN和Scr水平均降低(P<0.05)，Ccr水平升高，且試驗組改善效果優于對照組(P<0.05)。結果顯示，前列地爾能夠明顯改善血液透析患者的腎功能，其通過抑制機體血小板的聚集，降低腎小球毛細血管和血細胞的沉積，進而明顯改善患者腎臟局部微循環及毒素清除率。另外，其還可以通過抑制血栓素A2的合成，降低血液黏度，形成良性循環，有效延緩腎衰竭[16]。

BAGAVANT等[17]研究認為，免疫紊亂始終伴隨CRF的發展始終，因此調節免疫功能能夠有效抑制腎小管的纖維化和腎小球硬化，有效保護腎功能。TNF-α是由機體活化的單核細胞分泌的細胞因子，能夠調節炎癥和免疫等生物功能，誘導趨化細胞浸潤，進而直接或間接損傷腎小球[18]。IL-18則主要由巨噬細胞分泌，其能夠強化免疫細胞分泌促炎因子，增加NK細胞的損傷作用[19]。IL-13是機體代謝時單核細胞活性增加的產物，其水平與腎損傷程度呈正相關[20]。本研究顯示，治療后，2組IL-18、TNF-α和IL-13水平均降低(P<0.05)，且試驗組低于對照組(P<0.05)。結果提示，前列地爾具有免疫抑制作用，通過減少免疫復合物和抗體的產生，進而降低其介導的炎性反應，抑制多形核白細胞的趨化、聚集和黏附，有效降低炎癥因子和活性氧簇的合成及釋放活性，有效降低炎性反應對腎臟的損傷，是對血液透析清除炎癥因子能力不足的有效補充。另外，有研究表明，CRF患者的T淋巴細胞存在明顯失衡，其CD3+T淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞低于健康人群，且CD8+T淋巴細胞高于健康人群[21]。NK細胞是機體異質性多功能免疫細胞，具有自然防御功能，且能調節機體B淋巴細胞和T淋巴細胞水平。因此，T淋巴細胞亞群的平衡對于改善患者的腎衰竭具有積極作用。本研究顯示，治療后，2組CD3+T淋巴細胞、CD4+T淋巴細胞、CD4+/CD8+和NK細胞水平均升高(P<0.05)，且試驗組高于對照組(P<0.05)。結果顯示，前列地爾能夠改善機體的免疫失衡狀態。CRF患者在外界刺激下，誘導機體發生炎性反應，活化大量T淋巴細胞、單核細胞、內皮細胞及淋巴細胞釋放炎癥因子，進而加重CRF。而前列地爾則能改善機體的免疫失衡狀態，進而延緩CRF的進展[22]。另外，所有患者在研究期間未出現明顯的副作用，無感染狀況出現，值得臨床推廣。

綜上所述，血液透析聯合前列地爾能夠有效治療CRF，改善患者腎功能和營養狀態，改變機體免疫失衡狀態，延緩疾病進展。