消癌解毒方聯(lián)合R-CHOP樣方案治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤臨床觀察

孔祥圖，于 慧，陳曉麗，姜鵬君，徐小夢，白 潔，倪海雯

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023)

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是世界范圍內(nèi)最常見的非霍奇金淋巴瘤，占不同地理區(qū)域所有惡性淋巴瘤的30%～40%。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是一種高度異質(zhì)性的腫瘤，臨床過程呈侵襲性。初診彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療是利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和強(qiáng)的松(R-CHOP樣方案)。采用此方案的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者中，約60%可以長期生存。部分高危、難治或復(fù)發(fā)患者需采用二線化學(xué)治療方案、造血干細(xì)胞移植或聯(lián)合新型分子靶向藥物等治療。但是，復(fù)發(fā)難治患者的緩解率及緩解時(shí)間均較短，預(yù)后極差。因此，目前彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤初治的治療目標(biāo)是規(guī)范、足療程以期獲得長期緩解，但真實(shí)世界相當(dāng)一部分患者不能耐受化學(xué)治療帶來的不良反應(yīng)，如心臟毒性、胃腸道功能障礙、感染、藥物性肺損傷等，不能完成規(guī)范化治療。

國醫(yī)大師周仲瑛自1990年代首創(chuàng)“癌毒”病機(jī)理論，并廣泛應(yīng)用于各種腫瘤領(lǐng)域，近年來圍繞“癌毒”病機(jī)做了大量工作。運(yùn)用中醫(yī)藥可以達(dá)到減輕毒性、增加療效的目的，從而使患者更好地完成規(guī)范化治療。本研究基于周仲瑛“癌毒”學(xué)說，評價(jià)消癌解毒方聯(lián)合R-CHOP樣方案治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的療效。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①全部病例經(jīng)病理組織學(xué)及免疫組織化學(xué)診斷為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，符合2016年修訂第4版WHO淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，且CD20；②中醫(yī)基本病機(jī)屬正虛痰毒，瘀熱互結(jié)；③年齡在18歲以上，性別不限；④患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有昏迷，或有心腦血管、肝、腎等系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥；②1個(gè)月內(nèi)接受過其他類似治療方案者；③不能按時(shí)完成檢查，資料不全，無法判定療效者；④伴有人類免疫缺陷病毒陽性或未控制的乙型肝炎病毒感染等；⑤由于智力或行為障礙不能給予充分知情同意者；⑥懷疑或確有乙醇、藥物濫用史。

1.3 一般資料 選擇2017年7月至2020年7月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的符合上述條件的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者40例，分為治療組(消癌解毒方聯(lián)合R-CHOP樣方案)和對照組(R-CHOP樣方案)。治療組20例，中位年齡56歲(40.75～62.00歲)，其中45%患者年齡超過60歲；對照組20例，中位年齡62.5歲(52.00～68.50歲)，其中60%患者年齡超過60歲。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)，具有可比性。見表1。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 對照組20例，單純采用R-CHOP樣方案化學(xué)治療。R-CHOP樣方案：利妥昔單抗375 mg/m，第0天；環(huán)磷酰胺750 mg/m，第1天；表柔比星70 mg/m或脂質(zhì)體阿霉素25 mg/m，第1天；長春地辛4 mg，第1天；潑尼松60 mg/m或換算成等量地塞米松第1～5天。兩組方案均以21 d為1個(gè)化學(xué)治療周期，共6個(gè)周期。所有患者常規(guī)進(jìn)行乙型肝炎病毒五項(xiàng)指標(biāo)篩查，對于乙型肝炎病毒表面抗原和(或)乙型肝炎病毒核心抗體陽性的患者，同時(shí)給予恩替卡韋預(yù)防乙型肝炎病毒再激活，所有化學(xué)治療全部結(jié)束后至少繼續(xù)抗病毒治療6個(gè)月。化學(xué)治療過程中常規(guī)水化、堿化、保胃、止吐、利尿等，若出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，常規(guī)給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療。可根據(jù)患者一般情況、粒細(xì)胞減少或合并感染等情況適當(dāng)調(diào)整劑量或推遲1～2周。

表1 40例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的一般資料

2.1.2 治療組 治療組20例患者，采用消癌解毒方聯(lián)合R-CHOP樣方案化學(xué)治療。消癌解毒方根據(jù)國醫(yī)大師周仲瑛癌毒病機(jī)理論，針對臨床“痰、瘀、熱、毒、虛”五大核心病機(jī)要素組方，具有消癌解毒、扶正祛邪的功效。基本方組成：炙鱉甲、太子參、白花蛇舌草各15 g，土鱉蟲、三棱、莪術(shù)、制南星、浙貝母、澤漆、僵蠶、北沙參、天冬、麥冬、菝葜、半枝蓮各10 g。根據(jù)臨床核心病機(jī)隨證加減，痰毒凝結(jié)加用陳皮、半夏、夏枯草等，瘀毒互結(jié)型加用穿山甲、蜈蚣、貓爪草、露蜂房等，熱毒蘊(yùn)結(jié)證加用野菊花、蒲公英、半邊蓮等，氣虛痰毒型加用黃芪、黨參、白術(shù)等，陰虛痰毒型加用生地黃、石斛、女貞子、墨旱蓮等。

2.2 觀察指標(biāo)和不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

2.2.1 實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效參照2014版Lugano療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中CT評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解(complete response，CR)：靶病灶(淋巴結(jié))長徑≤1.5 cm，無淋巴結(jié)外病灶，增大的器官退至正常，無新發(fā)病灶；部分緩解(partial response，PR)：最多6個(gè)可測量靶病灶最大垂直直徑乘積之和(sum of the product of the perpendicular diameters for multiple lesions，SPD)縮小率≥50%，無新發(fā)病灶；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：最多6個(gè)靶病灶SPD增大率<50%，無疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)證據(jù)；PD：至少1個(gè)病灶進(jìn)展即可診斷，新發(fā)病灶或原有非可測病灶明確進(jìn)展，新發(fā)或復(fù)發(fā)骨髓受累。總有效率(response rate，RR)定義為(CR+PR)率。PET-CT檢查可代替CT評價(jià)療效。

2.2.2 生活質(zhì)量改善評價(jià) 按卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky performance status, KPS)評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。

2.2.3 中醫(yī)證候療效評價(jià) 檢索淋巴瘤證候要素相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合周仲瑛癌毒病機(jī)學(xué)說，總結(jié)以下常見證候要素，分別是痰結(jié)、熱毒、瘀血、陰虛、氣虛。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》及《中醫(yī)證候診斷治療學(xué)》，將各證候要素主癥及次癥按“無”“輕度”“中度”“重度”分別計(jì)0、1、2、3分。通過觀察患者惡性淋巴瘤常見證候要素，對證候要素進(jìn)行量化評分。見表2。

2.2.4 不良反應(yīng)評價(jià) 不良反應(yīng)評價(jià)按WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，分為0級(無)、Ⅰ級(輕度)、Ⅱ級(中度)、Ⅲ級(重度)和Ⅳ級(威脅患者生命)。

3 結(jié)果

40例患者中有1例(治療組)因病情進(jìn)展合并腸道穿孔、腸道出血感染死亡，未能完成治療，其余39例患者均按方案要求完成治療。

3.1 兩組患者實(shí)體瘤療效比較 治療組可評價(jià)患者19例，CR率為73.7%；對照組可評價(jià)患者20例，CR率為60%。兩組實(shí)體瘤療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher檢驗(yàn)，

P

=0.513)。見表3。

表2 中醫(yī)證候評分標(biāo)準(zhǔn)

表3 兩組患者實(shí)體瘤療效比較

3.2 兩組患者治療前后KPS評分比較 治療前兩組患者KPS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。治療后，兩組患者KPS評分均顯著高于治療前(

P

<0.05)，治療組KPS評分升高程度顯著大于對照組(

P

<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后KPS評分比較

3.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前兩組患者中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。治療后，兩組患者中醫(yī)證候積分均顯著低于治療前(

P

<0.05)，且治療組中醫(yī)證候積分下降程度顯著大于對照組(

P

<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

3.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組患者均未出現(xiàn)明顯肝腎毒性。對照組出現(xiàn)Ⅱ～Ⅲ級感染(主要表現(xiàn)為肺部感染、腸道感染、尿路感染、口腔念珠菌感染、皮膚軟組織感染等)7例，黏膜炎3例，惡心和(或)嘔吐4例，便秘2例，心臟毒性(房性心律失常)1例；治療組出現(xiàn)感染3例，黏膜炎1例，惡心和(或)嘔吐1例，便秘1例，病態(tài)竇房結(jié)綜合征1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher檢驗(yàn)，

P

>0.05)。

4 討論

淋巴瘤是中國常見的十大惡性腫瘤之一。每年新發(fā)惡性腫瘤中，淋巴瘤約占4%，其在腫瘤導(dǎo)致的死亡排名中居第10位。按病理類型分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩大類，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是最常見的非霍奇金淋巴瘤，CHOP方案作為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案已有近40年，利妥昔單抗的加入使療效進(jìn)一步提高。自體造血干細(xì)胞移植可以使年輕患者受益，然而彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者中有超過一半的患者年齡大于60歲，部分患者一般情況較差、合并癥多，不能耐受標(biāo)準(zhǔn)治療。新的靶向藥物和嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法等已經(jīng)上市或即將上市，如Bruton酪氨酸激酶抑制劑伊布替尼、澤布替尼等，在非-GCB亞型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者中初步表現(xiàn)出良好的活性。一些更小毒性的藥物或更低劑量的治療方法仍在積極探索中。

近年來，中醫(yī)藥在惡性腫瘤領(lǐng)域取得了一定進(jìn)展，尤其是在減毒增效、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥、增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能、減輕化學(xué)治療藥物的損傷、促進(jìn)造血功能恢復(fù)等方面做了大量的研究。但是，目前淋巴瘤中醫(yī)治療缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，尤其是在早期聯(lián)合中醫(yī)藥治療的臨床觀察數(shù)據(jù)較少。國醫(yī)大師周仲瑛擅長惡性腫瘤的治療，于1990年代率先提出“癌毒”學(xué)說，形成了系統(tǒng)的中醫(yī)藥治療腫瘤的理論及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。程海波團(tuán)隊(duì)發(fā)展和豐富了癌毒病機(jī)的理論，以癌毒病機(jī)理論指導(dǎo)腫瘤的臨床治療。在機(jī)制研究方面也證實(shí)，癌毒病機(jī)指導(dǎo)下的消癌解毒類方可以多靶點(diǎn)多環(huán)節(jié)地作用于腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤作用，但在淋巴瘤領(lǐng)域中尚未系統(tǒng)研究。本團(tuán)隊(duì)在中西醫(yī)整合治療淋巴瘤的實(shí)踐中，以周仲瑛癌毒學(xué)說為指導(dǎo)，構(gòu)建惡性淋巴瘤辨治體系，提煉核心病機(jī)“痰、熱、瘀、毒、虛”，臨證運(yùn)用消癌解毒方治療惡性淋巴瘤，能夠較好地緩解患者化學(xué)治療的不良反應(yīng)，改善患者癥狀，提高患者生活質(zhì)量，防止復(fù)發(fā)，延長患者生存周期等。

本研究通過分組對照研究較為客觀地評估消癌解毒方治療初診彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的優(yōu)勢，研究發(fā)現(xiàn)消癌解毒方加減聯(lián)合R-CHOP樣方案治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤可以明顯提高患者生活質(zhì)量；兩組中醫(yī)證候療效比較，治療組改善中醫(yī)證候的效果明顯優(yōu)于對照組。對照組部分患者雖然獲得CR，但化學(xué)治療后出現(xiàn)氣虛、陰虛癥狀加重，考慮與化學(xué)治療藥引起的正氣虧損有關(guān)；兩組實(shí)體瘤療效比較，無論是總有效率還是CR率，治療組均高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與病例數(shù)偏少有關(guān)。消癌解毒方根據(jù)惡性淋巴瘤五大核心病機(jī)要素組方，方中僵蠶、土鱉蟲、鱉甲化痰搜剔，制南星、浙貝母化痰解毒，三棱、莪術(shù)活血化瘀，白花蛇舌草、半枝蓮清熱解毒。癌毒傷正，以氣虛、陰虛為多見。堅(jiān)持消癌解毒的同時(shí)必須兼顧補(bǔ)虛扶正，故以太子參、北沙參、麥冬氣陰雙補(bǔ)。

綜上所述，消癌解毒方加減聯(lián)合R-CHOP樣方案能夠明顯提高患者生活質(zhì)量，改善中醫(yī)證候，今后應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以證實(shí)消癌解毒方加減聯(lián)合化學(xué)治療的療效及優(yōu)勢，以期規(guī)范淋巴瘤中西醫(yī)結(jié)合的治療實(shí)踐。