甘草酸二銨治療自身免疫性肝炎的療效分析

崔艷華，李偉之，魏多祥*

(1.三二○一醫院藥學部，漢中 723000；2.西安交通大學第一附屬醫院消化內科，西安 710043)

自身免疫性肝炎(AIH)是機體對肝細胞產生自身免疫反應所致的慢性肝臟炎癥性疾病[1]，多發于女性，臨床表現為抗體陽性、免疫球蛋白水平上升、肝細胞損傷和肝組織出現纖維化改變等[2]。糖皮質激素和免疫抑制劑(如硫唑嘌呤片)作為治療AIH的一線藥物具有良好的治療效果，但長期使用會產生向心性肥胖、低血鉀和繼發感染等不良反應[3]。甘草酸二銨是臨床常用的保肝藥物，現代醫學研究表明[4]，其具有抗脂質過氧化、調節機體免疫功能和抗炎等多種作用，療效明確，且患者耐受性好。本研究將甘草酸二銨膠囊與硫唑嘌呤片聯合用于治療AIH，分析其對AIH患者肝纖維化和免疫功能的影響及其用藥安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取AIH患者106例，男52例，女54例；年齡為43～68歲，平均(53.2±5.7) 歲；病程為5個月～7年，平均(3.6±1.7) 年；病情分期：活動期63例，緩解期43例；肝功能分級：A級32例，B級55例，C級19例。診斷標準：符合《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》[5]中AIH的相關診斷標準。納入標準：①未發生肝硬化者；②無病毒性肝炎、脂肪肝、藥物性肝損傷等其他肝臟疾病者；③無嚴重心腦血管疾病、造血系統疾病、循環系統疾病者；④治療依從性好、對本研究知情同意者。排除標準：①合并惡性腫瘤或其他免疫性疾病需用激素治療者；②肺、腎等嚴重器質性病變者；③妊娠或哺乳期婦女；④精神障礙、語言障礙、聽力障礙者。采用隨機數字表法將106例AIH患者均分為對照組和觀察組，各53例。本研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2治療方法 對照組口服硫唑嘌呤片(浙江奧托康制藥集團股份有限公司，規格：50 mg)進行治療，2 mg·kg-1，每日1次。觀察組在對照組治療的基礎上口服甘草酸二銨膠囊(正大天晴藥業集團股份有限公司，規格：50 mg)進行治療，150 mg·次-1，每日3次。2組均治療3個月。

1.3檢測指標 ①肝功能指標：采用Elisa法檢測患者血清谷丙轉氨酶(ALT)和谷草轉氨酶(AST)水平(試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司)，采用重氮法檢測總膽紅素(TBIL)水平(試劑盒購自北京世紀沃德生物科技有限公司)。②肝纖維化指標:采用Elisa法檢測患者血清Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、層黏連蛋白(LN)、透明質酸(HA)和Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)水平(試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司)。③免疫球蛋白：采用Elisa法檢測患者血清免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)和免疫球蛋白A(IgA)水平(試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司)。④不良反應：對2組皮疹、腹脹等不良反應進行統計。

1.4療效評價 根據《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》將治療效果分為顯效、有效和無效。顯效：臨床癥狀、體征基本消失，特異性自身免疫性抗體轉陰，肝功能恢復；有效：臨床癥狀、體征有所緩解，特異性自身免疫性抗體滴度降低，肝功能有所改善；無效：臨床癥狀、體征、特異性自身免疫性抗體滴度、肝功能均未見好轉。總有效率=(顯效例數+有效例數)÷總例數×100%。

2 結果

2.12組一般資料比較 2組患者性別、年齡、病程、病情分期、肝功能分級等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of the 2 groups

2.22組臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率(88.68%)顯著高于對照組(67.92%)，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組臨床療效比較 (n=53)Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the 2 groups (n=53)

2.32組肝功能指標比較 治療后，2組血清ALT、AST和TBIL水平較治療前均降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組肝功能指標比較Tab.3 Comparison of liver function indexes between the 2 groups

2.42組血清肝纖維化指標比較 治療后，2組血清HA、Ⅳ-C、PC-Ⅲ和LN水平低于治療前，且觀察組低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組血清肝纖維化指標水平比較Tab.4 Comparison of serum hepatic fibrosis index levels between the 2 groups

2.52組血清免疫球蛋白水平比較 治療后，2組血清免疫球蛋白水平均降低，且觀察組低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 2組血清免疫球蛋白水平比較Tab.5 Comparison of serum immunoglobulin levels between the 2 groups

2.6不良反應發生率比較 治療后，觀察組總不良反應發生率為9.43%，對照組總不良反應發生率為15.09%，2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組不良反應比較 (n=53)Tab.6 Comparison of adverse reactions between the 2 groups (n=53)

3 討論

AIH是自身免疫性肝病的種類之一，其發病原因在于肝膽系統受到自身免疫系統的攻擊，導致膽肝系統受損引發炎癥和細胞壞死[6]，臨床上對該病的治療以緩解患者臨床癥狀、改善患者肝功能、減輕肝臟組織學炎癥、減少肝細胞損害為主。硫唑嘌呤是治療AIH的標準藥物之一，可在體內轉化為6-巰基嘌呤，有效抑制淋巴細胞增殖，長期的臨床試驗表明，其在治療AIH疾病方面效果顯著，但隨著治療時間的推移，治療效果呈現劑量依賴，同時損害患者的血液系統，產生較多的不良反應[7]。甘草酸二銨的化學結構與醛固酮的類固醇環相似，能發揮類固醇樣作用，但無皮質激素的不良反應[8]。臨床研究[9]發現，其能穩定溶酶體，具有較強的抗脂質過氧化、抗炎、調節免疫等作用。Anna P等[10]研究結果表明，甘草酸類藥物治療AIH 可明顯降低患者的轉氨酶及膽紅素水平，可獲得與激素相同的近期療效。此外，Kalinskabienias A等[11]研究證明，甘草酸制劑可顯著改善存在免疫抑制劑和(或)激素禁忌證的AIH患者的生物化學指標。因此，治療后，觀察組總有效率高于對照組，同時未引起更多的不良反應，這與Chaouali M等[12]研究結果一致。

AIH患者由于存在抑制性T細胞功能缺陷，產生針對肝細胞的免疫反應，導致患者肝功能受損，ALT、AST和TBIL等指標水平發生變化。本研究結果顯示，治療后觀察組ALT、AST和TBIL水平顯著低于對照組，說明甘草酸二銨膠囊聯合硫唑嘌呤片能顯著改善患者的肝功能，這與Rizvi S等[13]研究結果一致。甘草酸二銨為甘草提取物和卵磷脂的混合制劑，臨床研究[14]發現，甘草酸二銨可通過與肝臟中參與代謝腎上腺皮質激素的酶結合，提高機體腎上腺皮質激素的水平，發揮類激素樣作用，起到抗炎、抗變態反應、保護肝細胞膜等作用，從而促進肝功能的恢復。Tan Q Y等[15]研究證實，甘草酸二銨膠囊能顯著抑制AIH患者肝纖維化進程，本研究結果顯示，治療后，觀察組血清肝纖維化指標PC-Ⅲ、LN、HA和Ⅳ-C水平均顯著低于對照組，其作用效果主要表現在：①通過抗氧自由基作用以及誘生肝臟氧自由基清除劑或脂質過氧化抑制劑而抑制氧自由基損傷[16]；②甘草酸二銨的水解產物葡萄糖醛酸具有解毒功效，可在一定程度上解除其他治療藥物對肝臟的損傷；③通過抑制磷脂酶A2的活性而起到肝細胞膜保護作用等[17]。

AIH患者由于自身免疫失調，引起免疫系統對肝臟組織的攻擊，同時導致IgG、IgM和IgA等多種免疫因子水平變化，因此，通過對機體免疫功能進行調節能從源頭上治療AIH。張攀等[18]研究顯示，甘草酸二銨能通過誘生干擾素，降低白細胞介素-6和腫瘤壞死因子水平，抑制經典和旁路補體激活途徑對機體免疫功能起到調節作用，輔助硫唑嘌呤片發揮免疫抑制功能，達到治療AIH的目的。Donglai Ma等[19]研究結果顯示，甘草酸二銨聯合其他藥物對AIH患者進行治療后，免疫球蛋白復常率達到60%以上。本研究結果顯示，治療后觀察組IgG、IgM和IgA水平均低于對照組，表明甘草酸二銨對機體免疫系統具有調節作用，這與Xiaofeng Zhai等[20]的研究結果一致。

綜上所述，與單獨使用免疫抑制劑硫唑嘌呤片相比，硫唑嘌呤片聯合甘草酸二銨膠囊能顯著改善患者的肝功能，抑制肝纖維化，調節機體免疫功能，具有良好的治療效果，安全性較高，值得臨床推廣使用。