烏司他丁輔助高容量血液濾過對嚴重膿毒血癥的療效

蔡宏鳳，徐宏斌

(西安交通大學第一附屬醫院(東院)重癥醫學科，西安 710089)

膿毒血癥是一種全身炎癥反應綜合征，誘發原因有休克、外科手術等[1]。患者若得不到及時有效地治療，極易導致病情惡化，會進一步誘發患者多個器官發生功能衰竭，甚至危及生命。臨床上常采用高容量血液濾過(HVHF)治療膿毒血癥，輔以烏司他丁治療。

1 資料和方法

1.1研究對象 經西安市相關醫學倫理委員會許可，將62例患者均分為試驗組和對照組，其中對照組采取HVHF治療，試驗組采用烏司他丁輔助HVHF治療，每組31例。

納入標準：滿足膿毒血癥臨床診斷標準[2]。排除標準：患者就診資料不全；患者伴有嚴重的其他慢性疾病。

試驗組男性患者15例，女性16例；年齡為32～76歲，平均(48.5±2.8) 歲，病程為0.3～5.4 d，平均病程為(2.6±0.8) d。對照組男性18例，女性13例；年齡為33～74歲，平均(49.2±3.8)歲，病程為0.4～4.5 d，平均病程為(2.7±0.6) d。

本研究中所有患者均自愿參加，2組患者的一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組患者就診后，根據其病理情況，均給予原發病病因治療，進行相應的藥物治療以及手術治療，給予患者抗感染治療等[3]。

對照組：給予HVHF治療。HVHF采用常規血液濾過以及連續性靜脈血液濾過衍生的大劑量治療模式，濾量為100～145 L，血液濾器的選擇材料具有高通透性、生物相容性好和吸附力強等特點，面積為1.7～2.2 m2，置換液劑量保持50 mL·kg-1·h-1，濾過時間為每日12 h，持續治療3 d[4]。

試驗組：在對照組治療的基礎上給予烏司他丁輔助治療。烏司他丁(廣東天普生化醫藥股份有限公司)20萬單位加至生理鹽水20 mL中靜脈推注，每日3次，連續治療7 d。

1.3觀察指標 (1)治療效果評價:采用急性生理與慢性健康(APACHEⅡ)評分、多器官功能障礙綜合征(MODS)評分，序貫器官衰竭估計(SOFA)評分量表對患者進行療效評價，患者得分越高，表示療效越好[5]。(2)比較白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-1β(IL-1β)和白細胞介素-10(IL-10)水平，在早晨抽取患者靜脈血，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測。(3)凝血功能測定：治療前后測定活化部分凝血活酶(APTT)、血小板(PLT)計數和凝血酶原時間(PT)。(4)血清C反應蛋白(CRP)、Toll樣受體4(TLR4)和N末端B型腦鈉肽(NT-proBNP)水平測定:采用酶聯免疫吸附(Elisa)法測定血清CRP和TLR4水平；采用化學免疫發光法測定血清NT-proBNP水平[6]。(5)采用流式細胞儀檢測患者治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和CD3+水平。(6)記錄患者治療28 d內的MODS發生率及彌散性血管內凝血(DIC)發生率。

1.4統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理分析，多組比較采用重復測量的方差分析，2組之間的比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.12組治療效果比較 治療后，2組患者的各項評分均明顯下降，試驗組的治療效果優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療效果比較Tab.1 Comparison of the results between the 2 groups

2.22組患者治療前后血清中IL-1β、IL-6和IL-10水平比較 治療后，2組患者血清中IL-1β、IL-6和IL-10水平均下降，試驗組治療前后的變化幅度明顯大于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后血清中IL-1β、IL-6和IL-10水平比較Tab.2 Comparison of serum levels of IL-1β，IL-6 and IL-10 before and after treatment

2.32組凝血功能測定 2組患者治療后，PT、APTT和PLT均有明顯變化，試驗組治療后，PT值明顯低于對照組，試驗組治療后APTT為(37.24±1.36) s，見表3。

表3 凝血功能測定結果比較Tab.3 Comparison of coagulation function determination results

2.42組患者CRP、TLR4和NT-proBNP水平測定 治療后，2組患者的CRP、TLR4和NT-proBNP水平均下降，相比于對照組，試驗組變化幅度較明顯，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組患者CRP、TLR4和NT-proBNP水平比較Tab.4 Comparison of CRP，TLR4 and NT-proBNP levels between the 2 groups of patients

2.52組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和CD3+水平比較 2組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和CD3+水平均有變化，其中試驗組的改善效果明顯優于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和CD3+水平比較Tab.5 Comparison of CD4+，CD8+，CD4+/CD8+ and CD3+ levels before and after treatment

2.62組患者MODS、DIC發生率和死亡率比較 2組患者治療28 d內，MODS、DIC發生率和死亡率3項指標，試驗組均明顯低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者MODS、DIC發生率和死亡率比較 (n=31)Tab.6 Comparison of MODS，DIC incidence and mortality between the 2 groups (n=31)

3 討論

3.1HVHF技術的優缺點 HVHF技術是一種新型的血液凈化治療模式，其原型是持續性腎臟替代治療，科學家在此基礎上改造優化發展而來[7]，主要原理是：在治療過程中，改進并增加了置換液的輸入水平和總量，提高了置換液中大、中分子溶質對于機體的對流效果，在清除受損的內皮細胞和水分等功能上有所改善[8]。同時，該治療方式也存在一定的負面效果，當對流效果增強時，在清除受損細胞等不良因子的同時，也會加強清除體內抗炎因子的作用，從而進一步降低機體的免疫能力，變相地降低了治療效果。而本研究所采用的烏司他丁是一種糖蛋白，具有廣泛的抑制蛋白酶活性的作用，對多種蛋白酶具有一定的抑制作用。在機體內，能夠調節控制免疫相關因子的釋放[9]。

3.2嚴重膿毒血癥的相關因子指標 TLR4能夠參與炎癥反應，是膿毒癥靶向治療的潛在靶點之一，針對TLR4進行有效的調節，可以對炎癥因子的釋放起到一定的調控作用。NT-proBNP水平是評價心功能水平的一項重要生物指標，當患者出現心功能障礙等問題時，患者血清中的NT-proBNP水平就會發生明顯的變化[10]。IL-6和IL-1β是一類強促炎因子，在人體內由有關巨噬細胞及相關的淋巴細胞產生[11]，此兩類因子可以作為炎癥反應的相關指標參數。IL-10因子與機體抗炎功能有關[12]，主要通過抑制TNF-α和IL-6等促炎因子發揮抑制機體炎癥作用[13]。T細胞亞群主要負責機體細胞的免疫功能[14]，CD4+/CD8+能反映機體免疫細胞的狀態[15]，CD4+和CD4+/CD8+升高能提示機體的免疫功能被抑制情況得到改善[16]。故本研究所選擇的相關指標，均能在一定程度上反映該病的相關水平。

3.3結果分析與展望 本研究結果顯示，試驗組的凝血功能指標PT、APTT和PLT值的變化水平均優于對照組，表明試驗組患者的凝血能力強于對照組。有研究表明，膿毒癥的產生和惡化與患者本身的凝血功能紊亂具有很大的相關性[17]，當凝血系統發生紊亂時，患者的機體炎癥反應會進一步加強，導致膿毒癥加重[18]。此研究中，CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和CD3+水平均有所變化，其中試驗組的變化幅度大于對照組，說明HVHF和烏司他丁發揮協同作用，改善了患者凝血功能障礙和炎癥因子紊亂，提高了臨床療效。本研究中治療后2組患者的TLR4水平均下降，且試驗組變化幅度大于對照組，說明試驗組治療方案可有效降低血清中TLR4的水平，此部分研究與曾燕萍等[19]的研究結果相吻合。本研究中，治療后2組患者的NT-proBNP水平均下降，且試驗組水平低于對照組，說明試驗組治療方案能更好地降低膿毒血癥患者體內血清NT-proBNP的水平，此部分研究與晁亞麗等[16]的研究結果一致。

4 總結

烏司他丁輔助HVHF治療嚴重膿毒血癥效果較好，能夠改善患者的炎癥因子水平，提高患者的凝血功能，臨床治療效果較好，能降低死亡率，值得臨床推廣。