血清神經(jīng)纖毛蛋白1在早期老年非小細(xì)胞肺癌患者中改變及臨床價(jià)值

周金和 葉志青 (武漢市第六醫(yī)院藥劑科，湖北 武漢 430015)

肺癌是我國最為常見的惡性腫瘤之一，以非小細(xì)胞肺癌最常見，其死亡率居于惡性腫瘤之首〔1〕。吸煙、環(huán)境污染和不良生活習(xí)慣使得我國肺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年攀升的趨勢〔1,2〕。肺癌的預(yù)后較差，其中缺乏早期篩查手段是導(dǎo)致多數(shù)患者難以早期確診的主要原因之一〔3〕。老年人群健康體檢意識(shí)較弱，加之肺癌在病程早期并無特殊臨床癥狀，老年肺癌患者更難以在病程早期獲得明確診斷。臨床上，雖然胸部CT可有效發(fā)現(xiàn)早期病變，但這種有輻射損傷的檢查方式難以在臨床早篩中普及〔4〕。因而，通過血液學(xué)檢測腫瘤標(biāo)志物是肺癌早篩的可行方式之一〔5〕。神經(jīng)纖毛蛋白(NRP)-1最早作為一種神經(jīng)導(dǎo)向因子被發(fā)現(xiàn)，作為一種跨膜糖蛋白被證實(shí)參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程，其在肺癌臨床診斷中的價(jià)值尚未得到充分研究〔6,7〕。本文分析NRP-1在非小細(xì)胞肺癌患者外周血中的表達(dá)改變，并分析其早期輔助診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 2017～2019年在武漢市第六醫(yī)院接受診療的老年肺癌患者45例為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)病理學(xué)檢查明確診斷為非小細(xì)胞肺癌，臨床分期為Ⅰ期、Ⅱ期；患者為初次診斷，保留有治療前血液學(xué)標(biāo)本；年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他組織起源的惡性腫瘤；合并活動(dòng)性感染；伴有嚴(yán)重肝腎功能障礙；已接受過肺癌相關(guān)治療，包括放療、化療和生物制劑治療等；臨床資料缺失。另納入老年健康體檢者40例為對(duì)照組。兩組年齡、性別比例、吸煙史和體重指數(shù)(BMI)無顯著性差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料的比較

1.2檢測方法 采集兩組外周血5 ml，分離留取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)和NRP-1，檢測采用商品化試劑盒(Santa Cruz，USA)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS23.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)。診斷價(jià)值分析采用受試者工作特征(ROC)曲線，相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組外周血腫瘤標(biāo)志物的比較 觀察組外周血CEA、CYFRA21-1和NRP-1水平均顯著高于對(duì)照組(P<0.01)，見表2。

表2 兩組外周血腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.2腫瘤標(biāo)志物診斷價(jià)值 NRP-1診斷敏感性，特異性，曲線下面積優(yōu)于CYFRA21-1和CEA。見表3和圖1。

表3 腫瘤標(biāo)志物對(duì)老年早期NSCLC的診斷價(jià)值

2.3老年早期NSCLC患者NRP-1和CEA、CYFRA21-1的相關(guān)性 老年早期NSCLC患者外周血NRP-1和CEA及CYFRA21-1均呈現(xiàn)顯著正相關(guān)關(guān)系。見圖2。

圖1 腫瘤標(biāo)志物對(duì)老年早期NSCLC的診斷價(jià)值

圖2 老年早期NSCLC患者NRP-1和CEA、CYFRA21-1的相關(guān)性

3 討 論

老年肺癌與中青年肺癌的臨床特點(diǎn)、病理生理特征之間存在較大的差異。臨床上，肺癌多以咳嗽、痰中帶血等為首發(fā)癥狀，部分患者以胸痛為主要表述，但老年患者胸痛比例明顯低于中青年患者，這可能與老年患者痛覺感覺敏感度降低有關(guān)；吸煙的老年患者常合并慢性支氣管炎或肺氣腫等疾病，這些良性疾病也可能導(dǎo)致咳嗽、痰中帶血等表現(xiàn)，常易誤導(dǎo)患者導(dǎo)致延誤診療〔8〕。在病理學(xué)特征上，老年鱗癌患者比例相對(duì)較高，且老年肺癌患者發(fā)生阻塞性肺癌的比例明顯高于中青年肺癌患者，更容易發(fā)生支氣管狹窄、肺部感染等并發(fā)癥〔9,10〕。此外，老年肺癌患者誤診率顯著高于中青年患者，多誤診為肺結(jié)核、肺膿腫等感染性疾病，老年患者較易罹患以上疾病及這些疾病與肺癌的臨床表現(xiàn)有重疊之處是導(dǎo)致誤診的主要原因〔10,11〕。由此可見，老年肺癌患者具有一定自身特點(diǎn)，并使得診斷和治療更為困難，更加突出早期診斷的難度和價(jià)值。

老年患者多存在健康體檢意識(shí)差及就診積極性不高等特點(diǎn)，多數(shù)患者難以在病程早期獲得明確診斷，因此預(yù)后不良。肺癌的發(fā)生機(jī)制尚不十分明確，但肺組織血流豐富，腫瘤多進(jìn)展迅速，極易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移〔12〕。肺癌細(xì)胞增殖過程中將釋放血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)以促進(jìn)腫瘤局部血管新生，而NRP-1是VEGF受體家族一員，參與腫瘤血管新生過程〔13～15〕。肺癌發(fā)生過程中，NRP-1除作為膜蛋白表達(dá)升高外，還可以可溶性蛋白形式釋放至外周血，并達(dá)到可臨床檢測的水平〔16,17〕。

本研究顯示，早期非小細(xì)胞肺癌患者外周血NPR-1即有顯著性升高。同時(shí)，CEA和CYFRA21-1等腫瘤標(biāo)志物同樣在老年早期NSCLC患者外周血水平升高。CEA是一種最早在結(jié)腸癌和胚胎組織中發(fā)現(xiàn)的酸性糖蛋白，其在細(xì)胞中合成后可分泌至外周血；CEA發(fā)現(xiàn)早期被用于結(jié)直腸癌的輔助診斷，但隨后的多項(xiàng)研究顯示CEA可用于包括肺癌在內(nèi)的多種上皮組織起源的惡性腫瘤輔助診斷〔18～20〕。CYFRA21-1是近年來被證實(shí)對(duì)NSCLC具有較高診斷價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物之一，其是細(xì)胞角蛋白片段，惡性腫瘤生長過程中破壞細(xì)胞使得大量細(xì)胞角蛋白片段釋放至外周血〔19,21〕。本研究結(jié)果證實(shí)了NRP-1具有一定肺癌早期診斷價(jià)值。NRP-1和臨床常用腫瘤標(biāo)志物間存在良好的內(nèi)部關(guān)聯(lián)性，具有一定的可替代性特征。

NRP-1最早于1995年被首次發(fā)現(xiàn)，并正式獲得命名，其分子量為120 kD，作為一種跨膜糖蛋白主要表達(dá)于神經(jīng)纖維軸突之上〔22〕。早期研究認(rèn)為NRP-1主要參與神經(jīng)細(xì)胞軸突的生長、修復(fù)等病理生理過程，而隨后的研究顯示NRP-1還廣泛參與免疫細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移及血管內(nèi)皮細(xì)胞新生等重要病理生理過程〔23〕。研究顯示NRP-1參與形成腫瘤相關(guān)微環(huán)境，并促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞激活〔24〕。NRP-1參與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，并對(duì)臨床診斷、預(yù)后判斷具有重要提示作用。目前發(fā)現(xiàn)NRP-1在乳腺癌、喉癌、胰腺癌、胃癌、食管癌等實(shí)體惡性腫瘤中表達(dá)升高〔6〕。值得提出的是，NRP-1不僅高表達(dá)于腫瘤實(shí)質(zhì)細(xì)胞，在腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中同樣呈現(xiàn)高表達(dá)，并與VEGF等促血管新生因子間存在相互作用，對(duì)于惡性腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移發(fā)揮促進(jìn)作用〔23〕。同時(shí)，也提示NRP-1可以通過直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞惡性行為〔25〕及調(diào)控血管新生這兩條相對(duì)獨(dú)立又有內(nèi)在聯(lián)系的途徑發(fā)揮對(duì)腫瘤進(jìn)展的促進(jìn)作用。研究顯示，NRP-1在腫瘤患者中表達(dá)水平可以提示預(yù)后：臨床研究顯示NRP-1在乳腺癌組織中表達(dá)水平隨著腫瘤的病理分級(jí)而不斷增高；惡性黑色素瘤組織中高表達(dá)NRP-1，且其表達(dá)水平提示預(yù)后不良〔6,26〕。NRP-1是一種較具有代表性的新型腫瘤標(biāo)志物，其在多種惡性腫瘤中呈現(xiàn)異常表達(dá)，提示其潛在的臨床研究價(jià)值；NRP-1于腫瘤細(xì)胞內(nèi)和血管內(nèi)皮細(xì)胞中均高表達(dá)，也提示其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中作用的復(fù)雜性，具體機(jī)制仍未得到充分研究。在分子靶向治療的迅速發(fā)展中，NRP-1有望成為未來抗腫瘤治療的靶點(diǎn)之一。

本研究證實(shí)NRP-1對(duì)早期肺癌具有一定輔助診斷價(jià)值，并通過ROC曲線確定了最佳診斷截?cái)嘀担瑫r(shí)證實(shí)NRP-1和常見腫瘤標(biāo)志物間的相關(guān)性。但由于本研究屬于單中心、小樣本研究，檢測采用商品化試劑盒，因此所得具體數(shù)值仍然需要更大規(guī)模的多中心、統(tǒng)一檢測標(biāo)準(zhǔn)的研究以矯正。