老年宮頸癌患者根治術后周圍神經侵犯發生及其影響因素

吳建 宋秀麗 張麗娜 賈寧 (重慶醫科大學附屬第三醫院(捷爾醫院)健康管理中心，重慶 401120)

宮頸癌根治術是目前治療老年宮頸癌的常用術式，手術本身具有較好的干預效果，但研究顯示，宮頸癌患者預后情況與多種因素相關，如細胞因子含量、腫瘤直徑等〔1〕，且有研究表明，周圍神經侵犯(PNI)與宮頸癌患者預后也存在密切聯系〔2〕。PNI是癌細胞入侵周圍神經并出現局部轉移的現象，既往研究發現多種惡性腫瘤均存在PNI的情況，如直腸癌、頭頸部惡性腫瘤、胃癌等，且出現周圍PNI患者多預后不良〔3,4〕。故推測老年宮頸癌患者宮頸癌根治術后PNI的發生可能會對患者預后造成不良影響，因此臨床需明確宮頸癌根治術后PNI發生情況，并積極探查可能導致PNI發生的相關因素。本研究旨在探討老年宮頸癌患者根治術后PNI發生情況及其可能的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性收集重慶醫科大學附屬第三院2018年1月至2020年3月收治的103例老年宮頸癌患者臨床資料，患者均經宮頸癌根治術治療。患者年齡63～77歲，平均(70.33±2.31)歲；體重指數(BMI)17.4～25.3 kg/m2，平均(21.32±2.26)kg/m2；參照宮頸癌國際婦產科聯盟(FIGO)分期標準〔5〕:ⅠA2期19例，ⅠB1期44例，ⅠB2期17例，ⅡA1期9例，ⅡA2期14例；其中腺癌31例，鱗癌50例，腺鱗癌22例。本研究經患者或家屬同意。納入條件：①符合《宮頸癌診斷與治療指南(第四版)》〔6〕中宮頸癌診斷標準，且經手術病理確診；②術前未接受新輔助化療治療；③臨床相關資料完整，且完成隨訪。排除標準：①同步進行放化療；②肝腎功能異常；③合并其他惡性腫瘤；④合并血液系統疾病；⑤合并免疫系統疾病。

1.2宮頸癌根治術 患者均接受廣泛子宮切除術+盆腔淋巴結清掃術治療，依次切開皮膚、肌肉、腹橫肌筋膜與腹膜后，進入腹腔觀察子宮大小、病變情況等，然后牽拉子宮角，剪開并結扎骨盆漏斗韌帶，待結扎結束后夾住子宮圓韌帶，并將其切斷、縫扎；剪開、結扎闊韌帶后，將膀胱腹膜切開，并將其反折，然后依次清掃盆腔內淋巴結，待清掃結束夾住子宮動靜脈，將其切斷、縫扎；依次分離、縫扎膀胱、骶骨韌帶、宮頸主韌帶、陰道旁組織，最后縫合陰道壁與盆腔腹膜，沖洗腹腔后關腹。

1.3PNI判定方法 宮頸癌根治術治療后行病理學組織免疫組化檢查，檢查結果由病理科經驗豐富的高年資醫師判斷，參照PNI診斷標準〔7〕：腫瘤細胞侵犯周圍神經周徑的1/3，或腫瘤細胞侵犯神經外膜、神經內膜、神經鞘膜，即可判定PNI發生。

1.4基線資料調查方法 采用我院自制基線資料調查表，仔細查閱患者病例資料，記錄患者一般情況，包括：年齡(≥75歲/<75歲)、FIGO分期(ⅠA2期、ⅠB1期、ⅠB2期、ⅡA1期、ⅡA2期)、病理類型(腺癌、鱗癌、腺鱗癌)、腫瘤直徑(>4 cm/≤4 cm)、浸潤深度(>15 mm/≤15 mm)、腫瘤分化程度(腺癌Ⅰ級：腺上皮呈管狀或乳頭狀排列，癌細胞無明顯異型，核分裂較少；腺癌Ⅱ級：介于腺癌Ⅰ級、Ⅲ級之間；腺癌Ⅲ級：癌細胞呈實質狀或片狀排列，存在灶性腺樣結構，細胞異型明顯，核分裂較多；鱗癌Ⅰ級：癌細胞排列有序，癌巢中可見細胞角化珠，細胞間橋發育良好；鱗癌Ⅱ級：癌細胞分界清晰，癌巢四周核呈柵狀排列，部分細胞存在內角化或角化珠；鱗癌Ⅲ級：癌細胞形態、大小不一，細胞間橋發育較差，細胞異型明顯，核分裂較多且伴壞死)、淋巴脈管浸潤(經免疫組化檢查可見淋巴脈管內存在內皮標志物)、淋巴結轉移(經CT、超聲、骨掃描或其他影像學檢查證實)、癌胚抗原(CEA)水平與糖類抗原(CA)199)水平(取患者術后清晨空腹肘靜脈血5 ml，4 000 r/min離心10 min后，取血清后應用羅氏公司生產自動電化學發光分析儀測定CEA、CA199水平，CEA正常參考范圍<5.00 ng/ml；CA199正常參考范圍≤37.00 kU/L)等。

1.5統計學方法 采用SPSS23.0軟件進行Shapiro-Wilk正態分布檢驗、t檢驗、χ2檢驗、秩和檢驗及多項Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1老年宮頸癌根治術后PNI發生影響因素單因素分析 12例(11.65%)根治術后發生周圍PNI。年齡、FIGO分期、病理類型、腫瘤直徑、腫瘤分化程度與老年宮頸癌患者根治術后PNI發生無關(P>0.05)；淋巴脈管浸潤、淋巴結轉移、CEA與CA199過表達可能是老年宮頸癌患者根治術后PNI發生的影響因素(P<0.05)。見表1。

表1 老年宮頸癌患者根治術后PNI單因素分析〔n(%)〕

2.2老年宮頸癌根治術后PNI影響因素多因素分析 將初次經單因素分析檢驗證實為可能的影響因素作為自變量(淋巴脈管浸潤：是=1，否=0；淋巴結轉移：是=1，否=0)，將老年宮頸癌根治術后PNI發生情況作為因變量(1=發生，2=未發生)，經多項Logistic回歸分析顯示，淋巴脈管浸潤、淋巴結轉移、CEA與CA199過表達是老年宮頸癌根治術后PNI發生的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表2。

表2 老年宮頸癌根治術后PNI發生的多因素分析

3 討 論

PNI是腫瘤細胞從神經纖維周圍沿神經走向侵入神經外膜、神經束膜、神經內膜且隨神經擴散過程，也是腫瘤細胞轉移、擴散的新途徑。本研究結果提示周圍PNI在宮頸癌根治術后發生風險較高，發生情況略高于祖新慧等〔8〕研究結果，可能是因宮頸癌發生率呈逐年增長趨勢，進而導致周圍PNI發生率增長。研究表明PNI可能會對宮頸癌患者預后存在影響，因此臨床需積極探討可能導致周圍PNI發生的影響因素，為臨床干預提供參考，以期降低周圍PNI發生率，改善患者預后〔9，10〕。

本研究經單因素、多因素分析顯示，淋巴脈管浸潤、淋巴結轉移、CEA與CA199過表達均是老年宮頸癌根治術后周圍PNI的影響因素。逐個分析原因，(1)淋巴脈管浸潤：惡性腫瘤病灶形成后會生成滋養病灶的淋巴管與血管，而腫瘤病灶生長過程中腫瘤細胞易侵入脈管系統上皮層、內皮層基底膜，導致腫瘤細胞擴散、轉移〔10〕。據相關研究顯示，周圍PNI的發生與腫瘤細胞體內轉移潛力存在密切聯系，活躍腫瘤細胞除會穿透脈管系統上皮層、內皮層基底膜外，還易侵襲神經鞘細胞層基底膜，侵犯周圍神經，進而發生周圍PNI〔11〕。(2)淋巴結轉移：有研究顯示，局部轉移的腫瘤細胞首先會進入淋巴脈管內，然后進入淋巴結內部淋巴管-靜脈吻合支中，進一步隨血源轉移，形成淋巴結轉移〔12〕。存在淋巴結轉移患者，宮頸癌根治術難將腫瘤細胞完全清除，進而易導致腫瘤細胞殘留腹腔或出現遠處轉移，術后腫瘤細胞經歷存活、形成新生穩態、生成炎癥反應等過程發生周圍PNI〔13，14〕。針對以上2項影響因素，臨床需于宮頸癌根治術后根據患者實際病情予以輔助化療，以保障治療效果，預防周圍PNI發生。(3)CEA過表達：CEA屬于一種酸性糖蛋白，多存在于由內胚層細胞分化形成的腫瘤細胞表面，作為廣譜腫瘤標志物之一，CEA對惡性腫瘤病情評估、療效評價等具有重要意義〔15〕。在正常情況下機體CEA呈低表達，但當機體內存在殘留腫瘤細胞，易導致CEA水平升高，而大量CEA可參與細胞黏附過程，促進腫瘤細胞轉移，進而可能會導致周圍PNI發生〔16〕。(4)CA199過表達：CA199是近年來臨床發現的新腫瘤標志物，對胰腺癌具有較高敏感性，但印海娟等〔17〕研究發現，CA199對宮頸癌也具有一定診斷價值，可反映腫瘤細胞殘余情況。若機體殘余腫瘤細胞，腫瘤細胞易誘導炎癥介質釋放，而相關研究顯示CA199在炎癥細胞中具有重要黏附作用，可加劇機體炎癥反應，同時炎癥反應是周圍PNI形成重要過程，故CA199過表達可能會增加周圍PNI發生風險〔18〕。針對術后CEA、CA199過表達患者，需同時檢測其機體炎癥指標，觀察炎癥反應強度，并予以對應抗炎、輔助化療治療，以預防周圍PNI發生。