丹參治療股骨頭壞死的作用機(jī)制概述*

王政春，張曉峰，趙 軍，李 超，房祥春，賀雪峰

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001；2.牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011）

股骨頭壞死（osteonecrosis of femoral head,ONFH）也被稱為股骨頭缺血性壞死，是臨床上常見且難治的骨科頑疾。該病以髖關(guān)節(jié)固定痛、活動(dòng)受限及跛行等癥狀為主要特點(diǎn)，晚期致殘率極高，患者生活質(zhì)量極差，只能通過(guò)關(guān)節(jié)置換進(jìn)行治療。近些年，股骨頭壞死的發(fā)病率逐年升高，年輕化趨勢(shì)明顯，早中期非手術(shù)治療越來(lái)越受重視。丹參在臨床上被廣泛應(yīng)用于早中期股骨頭壞死的非手術(shù)治療，其療效確切，可延緩病情發(fā)展，改善臨床癥狀。因此，筆者針對(duì)丹參治療股骨頭壞死的療效機(jī)制進(jìn)行詳細(xì)綜述，為其作為保髖治療手段奠定理論基礎(chǔ)，提供創(chuàng)新思路。

1 股骨頭壞死的發(fā)病機(jī)制

1.1 中醫(yī)發(fā)病機(jī)制 股骨頭壞死在不同的發(fā)展階段，中醫(yī)學(xué)對(duì)其有不同的名稱描述。早期以氣血不暢、氣滯血瘀為主，被稱之為“骨痹”;中期則以髓減骨枯，筋骨痿軟為主，被稱之為“骨痿”；晚期因出現(xiàn)塌陷、缺損，被稱之為“骨蝕”[1]。本病病機(jī)以虛為本，以實(shí)為標(biāo)，以虛實(shí)夾雜為特征。以虛為本，表現(xiàn)為肝腎虧虛，氣血不足，筋骨失養(yǎng)。以實(shí)為標(biāo)，表現(xiàn)為風(fēng)寒濕邪凝聚經(jīng)脈，氣血不行，瘀阻脈絡(luò)，血運(yùn)不通；勞傷筋損或創(chuàng)傷致瘀，血供不足；痰濕郁久化熱，耗傷氣血，氣血瘀阻，運(yùn)行不暢。因此，“虛”和“瘀”皆可致筋骨失養(yǎng)，久則髓減骨枯，而發(fā)為本病[2]。總體說(shuō)來(lái)，股骨頭局部血供不足，血不能濡養(yǎng)筋骨，筋骨失養(yǎng)，而發(fā)為股骨頭壞死。

1.2 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為，股骨頭壞死是由于長(zhǎng)期過(guò)量飲酒和應(yīng)用大量激素等因素，誘發(fā)體內(nèi)多種生物學(xué)變化所致。例如，脂肪代謝平衡紊亂，造成脂肪細(xì)胞體積增大并大量聚集，血液黏稠度增加，刺激股骨頭微小動(dòng)脈發(fā)生纖維變性和粥樣硬化[3]；脂肪栓子水解釋放大量游離脂肪酸，刺激產(chǎn)生過(guò)量的前列腺素，引發(fā)血管內(nèi)皮損傷，激活股骨頭血管內(nèi)凝血[4]；脂質(zhì)進(jìn)入骨細(xì)胞速率遠(yuǎn)大于其代謝速率，導(dǎo)致脂質(zhì)在骨細(xì)胞內(nèi)大量堆積，繼而發(fā)生骨細(xì)胞脂肪變性壞死[5]。這些內(nèi)部生物學(xué)變化均可引起股骨頭內(nèi)高壓，骨內(nèi)高壓進(jìn)一步加劇一系列不良變化，形成惡性循環(huán)。最終，股骨頭微循環(huán)嚴(yán)重受阻，股骨頭內(nèi)動(dòng)脈灌注不足，靜脈回流不暢，繼而導(dǎo)致股骨頭發(fā)生壞死性改變。

2 丹參功效的相關(guān)研究

丹參的功效為“活血祛瘀、調(diào)經(jīng)止痛、涼血消癰、安神”。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，丹參脂溶性成分包括至少70種丹參酮型萜類化合物，藥理活性主要表現(xiàn)在抗凝血、抗血小板聚集、增加冠狀動(dòng)脈血流量、抗炎鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)血脂等方面；而水溶性成分包括至少20種酚酸類化合物，藥理活性主要表現(xiàn)在抗氧化、抗動(dòng)脈粥樣硬化、降血壓等方面；丹參中還含有多糖、黃酮、氮類及內(nèi)酯類化合物等成分，具有抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用[6]。丹參作用廣泛，被應(yīng)用于多種臨床疾病的治療中。近些年，丹參被越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于股骨頭壞死的治療中，并收獲可觀的臨床療效。

3 丹參治療股骨頭壞死的療效機(jī)制

3.1 疏通微循環(huán) 血瘀是股骨頭壞死的主要原因。丹參活血祛瘀的功效主要表現(xiàn)在改善局部微循環(huán)，這可能是其治療股骨頭壞死的重要作用機(jī)制。股骨頭壞死的病理變化會(huì)引起股骨頭內(nèi)部高壓，致使血流進(jìn)一步受阻，股骨頭內(nèi)動(dòng)脈灌注不足，靜脈回流不暢，加劇局部骨壞死變化進(jìn)程，形成惡性循環(huán)，不利于壞死區(qū)域的修復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，丹參能通過(guò)降低血液黏滯度來(lái)疏通微循環(huán)；通過(guò)改善毛細(xì)血管通透性來(lái)降低骨內(nèi)壓；通過(guò)降低交感神經(jīng)緊張度來(lái)松弛血管平滑肌，舒張血管，緩解小動(dòng)脈痙攣，從而增加血流灌注，解除股骨頭骨內(nèi)壓增高-微循環(huán)障礙-缺血壞死的惡性循環(huán)狀態(tài)，為壞死組織的再生修復(fù)提供條件，有效地保護(hù)股骨頭骨細(xì)胞[7-9]。血液循環(huán)的疏通保證了股骨頭良好的血液供應(yīng)，是骨組織修復(fù)和再生的基礎(chǔ)。

3.2 改善血液狀態(tài) 血液黏稠度高是造成股骨頭血供不良的重要因素。丹參能調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，通過(guò)抑制血栓素合成、拮抗血管緊張素Ⅱ、抑制血小板凝聚、提高纖維蛋白酶活性等途徑[10]，改善血液濃、黏、凝、聚的性質(zhì)，使血液維持高纖低凝狀態(tài)，從而提高血液流動(dòng)性，增加血流灌注量，改善局部微循環(huán)，恢復(fù)股骨頭的血氧供應(yīng)。激素性股骨頭壞死患者多有血液黏稠度增高現(xiàn)象，其血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)顯著升高，經(jīng)復(fù)方丹參治療后，全血比黏度、血漿比黏度、血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞電泳時(shí)間等均明顯降低[11]。丹參可通過(guò)改善血液黏滯狀態(tài)，從而增加微循環(huán)灌注，降低骨內(nèi)壓，促進(jìn)骨組織修復(fù)，對(duì)股骨頭壞死起到積極的治療作用。

3.3 加速血管新生 股骨頭內(nèi)血管再生在股骨頭壞死修復(fù)過(guò)程中起著重要作用。壞死區(qū)周圍血管新生，建立新的側(cè)支循環(huán)，有利于加快壞死區(qū)域修復(fù)反應(yīng)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是最主要的血管生成因子，能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，特異性地激活內(nèi)皮細(xì)胞的分裂分化，誘導(dǎo)毛細(xì)血管新生，對(duì)軟骨內(nèi)成骨及膜內(nèi)成骨均起著重要作用[12-13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，丹參能通過(guò)提高VEGF陽(yáng)性血管率、VEGF陽(yáng)性成骨細(xì)胞率及VEGF陽(yáng)性軟骨細(xì)胞率，刺激血管內(nèi)皮的增殖分化，促進(jìn)血管的生長(zhǎng)和修復(fù)，重建股骨頭局部微循環(huán)，對(duì)股骨頭壞死的治療起到明顯的促進(jìn)作用[14]。此外，丹參也可通過(guò)調(diào)節(jié)MMPs、NO和bFGF等途徑來(lái)調(diào)控血管新生[15]，其促進(jìn)骨壞死周圍的血管新生是否與這些途徑也有相關(guān)性，仍需要更深入地研究驗(yàn)證。

3.4 促進(jìn)成骨分化 股骨頭壞死進(jìn)程中，骨壞死和修復(fù)同時(shí)進(jìn)行，因修復(fù)反應(yīng)速率低于壞死反應(yīng)速率，股骨頭壞死呈加重趨勢(shì)，因此，骨形成速率對(duì)股骨頭壞死的修復(fù)同樣重要。丹參在骨的形成過(guò)程中，可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）向骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞方向增殖分化，提高VEGF和BMP-2的表達(dá)，加速血運(yùn)重建，增強(qiáng)骨化作用，且不同濃度的丹參提取物對(duì)MSCs增殖和成骨細(xì)胞分化具有不同程度的促進(jìn)作用[16-17]。丹酚酸B是丹參的重要水溶性成分之一，可刺激骨MSCs，增強(qiáng)成骨細(xì)胞總代謝活性，促進(jìn)成骨分化，加強(qiáng)骨修復(fù)反應(yīng)速率，加快新骨形成過(guò)程，提高骨愈合能力[18-20]。丹參酮ⅡA對(duì)成骨細(xì)胞也有促進(jìn)增殖分化的作用，其促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化的作用機(jī)制可能與激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路中的ERK1/2通路有關(guān)[21-22]。丹參促進(jìn)成骨分化的作用有利于加快壞死組織修復(fù)。

3.5 抑制骨細(xì)胞凋亡 股骨頭壞死進(jìn)程中大量骨細(xì)胞凋亡，致使股骨頭局部出現(xiàn)骨量逐漸降低，呈骨質(zhì)疏松樣改變，繼而呈現(xiàn)結(jié)構(gòu)性改變。丹參能拮抗骨細(xì)胞凋亡，可在防治股骨頭壞死中發(fā)揮作用。丹參注射液髓腔內(nèi)注射可抑制兔激素性股骨頭壞死模型破骨細(xì)胞生成，降低破骨細(xì)胞數(shù)量及空骨陷窩率，減少骨細(xì)胞的缺氧損傷，對(duì)早期激素性股骨頭壞死有預(yù)防作用[23]。丹酚酸B可抑制破骨細(xì)胞分化，誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞成骨，抑制類固醇誘導(dǎo)的大鼠PPARγ和AP2蛋白表達(dá)水平，增加類固醇誘導(dǎo)的大鼠骨鈣素和堿性磷酸酶含量，阻止類固醇誘導(dǎo)的股骨頭骨壞死[24]。丹參素可能通過(guò)激活PI3k/Akt信號(hào)通路，下調(diào)磷酸化Akt水平，抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化，發(fā)揮拮抗成骨細(xì)胞凋亡的作用[25-26]。也有研究表明，丹參素能通過(guò)調(diào)控NF-κB-RANKL信號(hào)通路活性，調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化因子OPG和RANKL水平，發(fā)揮抑制骨吸收作用[27]。丹參一方面能增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，另一方面能抑制破骨細(xì)胞活性，拮抗成骨細(xì)胞凋亡，減少骨量的丟失，對(duì)骨壞死起到雙向的治療作用。丹參不同成分、不同途徑發(fā)揮其抑制骨細(xì)胞凋亡的作用，符合丹參多成分、多靶點(diǎn)、多通路的特征。

3.6 整合效應(yīng) 丹參對(duì)股骨頭壞死發(fā)揮顯著的治療作用，可能與其活性成分終末整合效應(yīng)相關(guān)。相應(yīng)的活性物質(zhì)通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的方式，經(jīng)放大、選擇、嵌合、適應(yīng)等過(guò)程，發(fā)揮綜合、聚類、協(xié)調(diào)、反饋、平衡的作用，達(dá)到終末整合效應(yīng)優(yōu)勢(shì)效果，從而使藥效集中，更好地促進(jìn)其治療作用[28]。閻博昭等[29]指出丹參具有多種入血成分、多個(gè)作用靶點(diǎn)、多條信號(hào)通路的特性，其篩選到入血活性成分65種，關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)130個(gè)，主要信號(hào)通路75條。例如，丹參通過(guò)Wnt、MAPK、MAPKERK1/2等信號(hào)通路，促進(jìn)成骨細(xì)胞的骨生成，通過(guò)HIF-1、NF-kB、Notch、PI3K/Akt等信號(hào)通路，抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，進(jìn)而影響成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的生理過(guò)程。此外，丹參也可通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的表達(dá)，如BMP-2及PPAR-γ等,促進(jìn)局部骨質(zhì)再生與修復(fù)[30]，發(fā)揮防治股骨頭壞死的作用。

4 丹參治療股骨頭壞死的臨床應(yīng)用

臨床中，丹參用于治療股骨頭壞死的給藥途徑有多種，為了達(dá)到更好的治療效果，可與其他藥物配伍使用，也可與其他療法或新技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用。張海峰等[31]采用環(huán)跳穴和居髎穴注射丹參治療股骨頭缺血性壞死患者，在改善股骨頭壞死疼痛程度、關(guān)節(jié)功能和日常活動(dòng)能力方面收效良好。吳群等[32]采用針刀配合關(guān)節(jié)腔注射丹參治療股骨頭壞死，針刀切割松解粘連，降低髖關(guān)節(jié)腔內(nèi)壓，丹參改善局部血供及髖關(guān)節(jié)內(nèi)微循環(huán)，兩者聯(lián)合應(yīng)用，可改善髖關(guān)節(jié)功能，促進(jìn)壞死區(qū)修復(fù)。沈潤(rùn)斌等[33]通過(guò)鉆孔減壓術(shù)聯(lián)合髓腔內(nèi)灌注丹參酮ⅡA注射液治療股骨頭壞死，臨床療效優(yōu)于單純鉆孔減壓治療，證實(shí)了該聯(lián)合療法的安全性和和有效性。臨床研究[34-35]證實(shí)，丹參注射液動(dòng)脈灌注配合口服健脾活骨方治療股骨頭壞死的臨床療效優(yōu)于髓芯減壓病灶清除植骨保髖手術(shù)治療，該方法整體與局部給藥相結(jié)合，有利于藥物發(fā)揮治療作用，提高臨床療效。黃相杰等[14，36]在髓芯減壓死骨清除的基礎(chǔ)上，植入磷酸鈣骨水泥（CPC）/丹參緩釋系統(tǒng)，治療早中期股骨頭壞死收效良好；實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，丹參緩釋系統(tǒng)能夠降低骨陷窩率,提高VEGF血管陽(yáng)性率，增加成骨細(xì)胞率和軟骨細(xì)胞率。CPC能夠提供骨修復(fù)的力學(xué)支撐，丹參緩釋系統(tǒng)可促進(jìn)VEGF表達(dá)，加速血管新生，重建壞死區(qū)微循環(huán)，增強(qiáng)骨壞死修復(fù)反應(yīng)。

丹參穴位注射、關(guān)節(jié)腔注射、髓腔內(nèi)灌注、動(dòng)脈灌注及緩釋系統(tǒng)均為局部給藥方式，使藥物直接地作用于病灶周圍，更好地發(fā)揮其活血化瘀的作用，以改善髖關(guān)節(jié)周圍血供，促進(jìn)壞死區(qū)新骨生成。

5 總 結(jié)

丹參治療股骨頭壞死的作用機(jī)制與股骨頭壞死發(fā)病機(jī)制基本吻合，是治療股骨頭壞死的理想藥物之一。然而，丹參對(duì)股骨頭壞死的治療只局限于早中期，而且即便在結(jié)合其他輔助治療的情況下，仍不能達(dá)到滿意效果，對(duì)于晚期患者仍只能通過(guò)髖關(guān)節(jié)置換治療。因此，盡早發(fā)現(xiàn)，盡早明確診斷，爭(zhēng)取早期治療，延緩髖關(guān)節(jié)置換時(shí)間，盡量避免髖關(guān)節(jié)置換，仍是治療本病的關(guān)鍵。