中醫藥治療肝纖維化研究進展*

王偉，陳翰翰，王凱

1.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250014；2.山東大學，山東 濟南 250012；3.山東大學齊魯醫院，山東 濟南 250012

肝纖維化（hepatic fibrosis，HF）是所有慢性肝病可逆的前期病理過程，如不及早診治，將會繼續進展為肝硬變、肝癌。如何有效控制或逆轉其進程，降低發病率及病死率，成為近年來諸多醫家的研究熱點［1］。雖然，西醫學在基礎研究方面取得了諸多新進展，但在治療上除針對病因外，無其他特效療法。以辨證論治為特色的中醫學，在HF的治療方面展現了獨特的優勢與特色，現將近年來中醫藥相關研究進展綜述如下。

1 病因病機

肝纖維化是西醫的病理名詞，雖然中醫沒有這一病名，但對于其認識卻淵遠流長。肝藏血、暢情志，對臟腑正常功能、氣血津液代謝均有一定的調節作用。歷代醫家常將HF歸入“肝著”“臌脹”“脅痛”“積聚”“肝積”“黃疸”等范疇。因外感濕熱、疫毒、飲食不節、情志所傷、煩勞過度，肝膽病遷延失治等，導致肝失疏泄、脾失健運、腎失開闔，氣血津液代謝失調；濕熱疫毒內蘊，氣滯瘀血阻絡，本虛標實交織而發病。但在疾病不同階段，其病機的側重點也不全相同［2－3］。

1.1 濕熱、疫毒外感濕熱、疫毒或嗜食肥甘厚味而致濕熱內蘊，“濕熱”或夾雜“疫毒”交互纏綿于中焦，脾胃肝膽功能失調，日久遷延不愈。外感濕熱是本病的始發因素，交織內生之邪是疾病發生發展的外在因素。濕熱內蘊是慢性肝炎進展為HF的重要病理因素和首要始發條件。乙型肝炎病毒復制的定量指標與人體疫毒的感染情況正相關［4］。

1.2 正氣不足“正氣存內，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”。人體正氣充足，則可抵御外邪。但正氣虧虛，外感濕熱、疫毒之邪，則邪氣內藏于里，邪正纏綿交爭，疾病遷延不愈，久致肝纖維化發生。研究表明，正虛是肝纖維化發生重要內在因素，虛證患者HBsAg、HBeAg陽性率高于實證，差異具有統計學意義（P＜0.01）。正氣虧虛，則臟腑失養，氣血生化乏源，久則陰陽俱損［5］。

1.3 氣滯血瘀肝氣不暢，失于條達，血行無力，滯而為瘀，肝脈不通；木郁乘土，脾濕不化，郁久化熱，阻滯脈絡，瘀血內生。疾病初起在經在氣，遷延日久入血入絡。氣滯是肝纖維化的主要病機，瘀血既是疾病發展過程中的病理產物，也是進一步加重進展的致病因素。氣滯血瘀在疾病中動態演變，關系其轉歸和預后，貫穿于疾病始終。研究表明，瘀血直接影響肝臟微循環及結締組織增生，尤其體現在透明質酸、層粘連蛋白（laminin，LN）等方面［6］。

1.4 肝腎陰虛腎為先天之本，臟腑陰陽之根，“久病及腎”“窮必及腎”。《素問·陰陽應象大論》言：“腎生骨髓，髓生肝。”肝、腎在生理上密切相關，病理上互相影響。肝病遷延不愈，傳脾傷胃，氣血生化乏源，不能精血互生，腎失所養；或濕熱、辛燥灼爍陰津，肝之陰血虧虛，不能陰液互養，日久耗及腎陰，火不生土或水不涵木；肝腎陰血虧虛，不能藏泄互用，氣血津液代謝失調，氣血水結于腹中，進而加重肝病進程［7］。

2 辨證論治

本虛標實、虛實夾雜是肝纖維化的主要病機，臨床辨證多分為肝膽濕熱、肝郁脾虛、氣陰虛損、瘀血阻絡等證型，治療上應遵守“祛邪”“扶正”的原則。根據病變的不同階段，應充分考慮三因制宜、病證結合，在養陰、活血、化瘀基本治法的基礎上，靈活選用清熱利濕、疏肝健脾、益氣養陰、補益肝腎、活血化瘀等治法［7］。

2.1 辨證分型胡淑文等［8］發現，早期肝硬變瘀血阻絡證、濕熱蘊結證所占比例最高。房經富［9］通過臨床觀察發現，肝郁脾虛證在慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）纖維化中所占比例最高，其次為濕熱中阻證、瘀血阻絡證、肝腎陰虛證，證型分布最少的是脾腎陽虛證。王中甫等［10］對CHB肝纖維化患者中醫證候聚類分析顯示，肝纖維化分期S0期以肝郁脾虛證居多，S1為濕熱內蘊證，S2為氣滯血瘀證，S3為氣陰兩虛證，S4為肝腎兩虧證。池曉玲等［11］研究顯示，CHB肝纖維化患者主要是肝郁脾虛證、濕熱中阻證占絕大多數，以LN升高為主；其次為瘀血阻絡證，以Ⅳ型膠原為主。Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原、LN、透明質酸數值與證型分布密切相關。《肝纖維化中西醫結合診療指南（2019年版）》［7］認為，肝纖維化基本證型為氣陰虛損、瘀血阻絡、肝膽濕熱證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證等。

2.2 治療方法

2.2.1 中藥單體 研究證實，中藥及其單體抗纖維化的作用機制主要通過抑制肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSCs）活化增殖、促進細胞外基質（extracellular matrix，ECM）降解、抑制氧化應激、抗感染、抗氧化等多種途徑完成［12］。熊果苷可以減緩四氯化碳和膽管結扎誘導的肝損傷，通過調控p－Akt／Akt、Smad3信號通路，抑制HSCs活化，減少膠原合成，抑制HF［13］。甘草酸可降低模型大鼠血清丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶等指標，減輕肝細胞炎性浸潤及纖維化；降低腫瘤壞死因子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）、LBP、TLR4等基因相對表達量，抑制炎癥反應［14］。石斛鮮榨汁可抑制肝組織中α－SMA和ECM主要成分Collagen I表達。通過減少Hh信號通路上游蛋白Shh的產生，抑制Hh信號通路激活［15］。丹參可調控HSCs中Smo和α- SMA的表達，抑制HSCs活化、減少ECM合成，改善肝臟血液循環［16］。三七總皂苷可以保護肝細胞，對膠原沉積有抑制作用［17］。青蒿琥酯能使細胞內β－catenin蛋白含量及β－catenin mRNA表達量顯著下調，進而促進HSC凋亡，抑制HF［18］。莪術可改善HF大鼠肝竇內皮細胞窗口數量，明顯改善生化指標；抑制I型膠原、HSCs增殖，提高基質金屬蛋白酶的表達［19］。苦參堿可通過下調轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）－β1、miR－195，上調Smad7來抑制HSC活化，減少膠原沉積［20］。冬蟲夏草對多種肝損傷、HF、肝臟腫瘤等有一定的治療作用［21］。黃芪可負性調節TGF－β1，減少Smad2及增強p38MAPK的表達，起到抗HF作用［22］。鱉甲有效成分能抗脂質過氧化、抑制TGF－β誘導的HSC－T6細胞活化增殖，減少ECM的生成［23］。水蛭可通過調節Ⅲ型前膠原、透明質酸、LN、Ⅳ型膠原等表達抗HF［24］。菟絲子黃酮能改善肝功能，提高谷胱甘肽水平，起到抗氧化、抗HF作用［25］。柴胡皂苷可降低α－SAM表達，通過抑制HSCs活化、細胞因子生成等途徑抗HF［26］。此外，連翹、丹參、川芎嗪、夏枯草、蛇床子、麝香、銀杏葉、苦杏仁、黃芩等均有抗HF作用［27－29］。

2.2.2 中藥復方 研究發現行氣、活血、化瘀等類經方或復方，可通過多層次、多靶點起到不同程度的抗HF作用，且在聯合西藥治療同時發揮更大的優勢。

復方鱉甲軟肝片可抑制金屬蛋白酶組織抑制因子、TGF－β，提高基質金屬蛋白酶含量，抑制HSC激活、減少ECM 合成，聯合恩替卡韋聯合治療CHB，可有效改善肝功能及HF程度，也可抑制HBV－DNA復制［30］。鱉甲煎口服液通過降低透明質酸，改善膠原纖維（Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型）增生，起到保護肝臟、抗HF等作用［31］。扶正化瘀片通過調控IKK－β／NF－κB、TGF－β1／Smad、miR－122／IL－10信號通路以及ACE－AngⅡ－AT1R軸、氧化應激相關基因的因子表達，而發揮抗HF作用［32］。大黃蟲丸通過抑制p38MAPK、Hh等多種信號通路，抑制HSC活化增殖及肝細胞凋亡、調控膠原蛋白水平等改善HF［33］。復方甘草酸苷可通過阻斷花生四烯酸代謝、抑制磷脂酶A2的活性及補體，有效改善酒精性肝硬變患者的肝功能及HF［34］。復方黃櫨口服液可明顯提高CHB患者血清學、病毒學和生化學的免疫應答，改善臨床癥狀，調節免疫，提高病毒清除率［35］。黃芪注射液可有效提高保肝抗炎療效［36］。丹參注射液可有效改善CHB患者肝功能分級、HBV－DNA、肝纖維指標、脾臟門靜脈厚度等［37］。芪莪保肝膏治療HF患者，治療組在臨床療效、LSM值、4因子的纖維化指數值、ALT、AST、總膽紅素等方面均明顯優于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）［38］。桂枝茯苓丸可下調α－SMA、轉化生長因子、結締組織生長因子、Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原在肝臟中的表達，抑制ECM 的沉積，可逆轉HF［39］。土鱉四逆散通過降低肝臟內的TGF－β1和α－SMA的表達，起到抗HF及保護肝臟的作用［40］。

此外，玉屏風散、復方楂金顆粒、強肝膠囊、珍珠茯苓湯、扶正化瘀膠囊、安絡化纖丸、苦參素膠囊、肝心寧、安琺特、肝爽顆粒等均具有不同程度改善HF的作用［7］。

2.3 其他療法針灸療法、穴位貼敷、耳穴壓豆、穴位注射等外治法，可通過有效刺激體表、耳部的經絡腧穴，起到疏肝健脾、清熱化濕、行氣活血、益氣養陰、補益肝腎等功效，以調整臟腑氣血陰陽、提高機體的免疫力。研究發現，電針可有效減少膠原mRNA的表達及TGF－β1的水平［41］。天灸、電針均可不同程度改善四氧化碳HF模型大鼠血清肝纖維化四項水平，減輕其肝臟纖維結締組織沉積［42］。穴位貼敷聯合西藥治療，在減少ECM的堆積、改善血清肝纖維化指標方面，明顯優于單純西藥組［43］。針灸、穴位注射可有效改善肝功能，減少膠原等ECM沉積，通過MMP／TIMP途徑促進ECM降解，起到防治肝纖維化作用［44］。

3 結語

基于古代醫家對肝著、積聚等疾病病因病機、辨證論治的歷史沿革研究，近代現代學者對HF充分進行了中西醫學理論、辨證辨病思想的結合。早期肝纖維化是可逆的，在中醫理論指導下，利用中醫藥逆轉肝纖維化已成為當前防治肝臟疾病的重要研究方向之一［45］。古今學者通過大量臨床及實驗研究證實，中藥單體或復方、中成藥可通過多靶點、多途徑起到抑制肝星狀細胞活化增殖、促進細胞外基質降解、抗炎抗氧化等，起到治療肝纖維化的作用。