從“絡虛邪瘀”論治糖尿病視網膜病變*

詹立北

沈陽市第二中醫醫院，遼寧 沈陽110101

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病微血管并發癥之一，以視物模糊、視力下降，甚則失明為主要臨床表現［1］。DR與青光眼、老年性白內障、老年性視網膜變性并稱為世界四大致盲眼病，且常合并心、腦、腎等多種其他糖尿病并發癥，治療難度較大，嚴重影響了患者的生活質量。近年來，醫學界對DR病因病機的研究已取得較大進展，其病因病機包括妊娠、高血糖、肥胖、高血壓、吸煙、高血脂等危險因素，以及多元醇代謝通路異常、氧化應激、蛋白非酶糖基化產物堆積、炎癥反應、蛋白激酶C激活等。目前對于DR發病機制尚未完全闡明，藥物治療存在針對性差、療效欠佳等缺點，激光、手術治療雖有效但適應癥嚴格、不良反應較大、遠期療效較差，且無法阻止DR病情進展［2］。中醫藥在保護視功能、改善眼底病變及全身情況等方面具有明顯優勢［3］。DR以視網膜微血管閉塞性改變為特征，屬中醫“絡病”范疇，從絡病論治DR已具雛型。目前研究認為，其病機特點為“絡虛邪瘀”，并確立“絡以通為用”之治則。故基于“絡虛邪瘀”病機觀探討DR發病機制與診療思路具有重要的理論價值，旨在提高中醫藥防治DR臨床療效［4］。

絡病是一種廣泛存在于多種內傷雜病與外感重證中的病理狀態。《黃帝內經》提出，絡脈基本病理變化為絡脈損傷、絡脈阻滯與絡脈空虛等。《臨證指南醫案》指出：“初為氣結在經，久則血傷入絡”“大凡經主氣，絡主血，久病血瘀”，旨在強調絡病主要病機以絡脈阻滯為特點，以絡中氣滯、血瘀、痰阻為基本病理變化。現代醫學認為，絡病主要病因包括外邪侵襲、飲食起居、內傷七情、久病入絡、跌撲金刃傷絡、痰瘀阻絡等方面。研究顯示，DR主要病理改變在于視網膜缺血缺氧，眼底細胞損傷，眼底血管微循環障礙，眼底新生血管形成［5］。“絡虛邪瘀”病機觀的現代科學內涵包括“血栓前狀態”“NEI網絡功能紊亂”以及細胞因子異常等。基于“絡虛邪瘀”病機觀，可以從宏觀層次概括DR病因特點，以期指導DR的證型分布、治法特點、方藥應用規律［6］。

目前研究發現，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可導致DR血管內皮損傷、炎癥和黃斑水腫等特征性改變，誘發視網膜微血管損害、視網膜血管生成、加速促凋亡蛋白表達［7］。胰島素樣生長因子－1（insulin like growth factor－1，IGF－1）是一種具有類似胰島素作用的多肽類因子，若表達過度則會激活VEGF，導致視網膜血管通透性增加、Ca2＋內流、細胞凋亡加速、眼部細胞死亡以促進視網膜新生血管形成［8］。核轉錄因子－κB（nuclear factor－κB，NF－κB）可上調炎性因子、趨化因子、組織因子等細胞因子表達，這些細胞因子均被證實與DR發生發展密切相關；抑制NF－κB復合物可以抑制因高糖誘發的視網膜毛細血管變性，延緩DR病程進展［9］。腫瘤壞死因子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）是DR發病過程中的關鍵細胞因子，可激活NF－κB，引起視網膜血管通透性增加；亦可誘導活性氧生成，從而增加VEGF表達，促進視網膜新生血管形成；還可促使白細胞聚集、單核細胞趨化，誘發炎癥反應［10－11］。白細胞介素－6（interleukin－6，IL－6）在眼部組織內主要由睫狀體、虹膜、角膜上皮細胞產生，可加重血管內皮細胞氧化損傷；亦可促進炎性因子分泌，產生炎癥反應，損害視網膜微血管舒縮功能；還可導致視網膜新生血管形成及微血管閉塞，加速DR進程［12］。還有諸如堿性成纖維細胞生長因子、基質金屬蛋白酶、轉化生長因子－β、色素上皮細胞衍生因子等細胞因子均與DR發生發展密切相關［13］。參與DR的細胞因子眾多，當機體受到高血糖、高血壓等危險因素影響時誘發VEGF、NF－κB、TNF－α、IGF－1、IL－6等細胞因子表達失衡可視為“絡虛邪瘀”的病理基礎；絡虛不榮、邪瘀阻絡可系統解釋DR形成病因；提高對DR病因認識的完整度以探尋防治DR的理論依據，也是“通絡法”治療的關鍵所在。

目為宗脈之所聚，脈絡眾多。目中脈絡屬纖細之孫絡，十二經脈、三百六十五絡皆上走于目，以此實現滲灌氣血之功用。《證治準繩》曰：“（目）內有大絡六……中絡八……外有旁支細絡，莫知其數，皆懸貫于腦，下連臟腑，通暢血氣往來，以滋于目”。目雖多血，然必化為津液才能為之所用，確保神光發越，暢通無阻。故而目為精明之官的前提在于目之內外津液清澈。《審視瑤函》曰：“血養水，水養膏，膏護瞳神，氣為運用，神則維持”。

DR屬中醫“消渴目病”范疇，其發病機理為消渴病情反復、纏綿不愈，久病入絡，必然耗傷正氣；氣陰兩虛，氣虛則鼓動無力，不能上達于目，陰虛則脈道不充，不能上潤于目，后期必兼雜典型虛勞表現。目為至寶，構造精細，氣陰兩虛可致視物模糊、視力下降，久病多虛，為DR“絡虛”提供了理論依據。DR發病過程中存在氣陰兩虛、陰陽兩虛之病理狀態，均可引起因虛致瘀、絡脈阻滯、血行不暢；久病多瘀、怪病多痰，日久毒損入絡，脈絡瘀阻、血不化津而生水濕，瘀血內阻、溢于脈外則為出血，痰濕、血瘀及痰瘀互結致目絡阻滯、絡傷血溢，可致DR出現微血管瘤、視網膜血管病變、視網膜水腫等表現。病至晚期易出現大量無灌注區、玻璃體出血甚至視網膜脫落等表現，“邪瘀”形成。此外，目中脈絡纖細幽深，氣血運行緩慢，最易發生瘀滯；且目中多血，血不利則為水，目內最易發生血瘀水停等病理改變。故消渴目病的病機變化在于“絡虛邪瘀”［14］，“絡虛”為目絡氣陰兩虛、陰陽兩虛，絡脈功能失調；“邪瘀”則為痰、濕、燥、毒等各種邪氣與瘀血互結于目，且“絡虛”“邪瘀”相互影響，共同左右DR發展進程。因此，DR病位在絡，證屬目中絡脈瘀阻、玄府閉塞，虛實夾雜，本虛標實，絡臟同病。

目中脈絡眾多，以血為本；病邪入絡，多傷血分，難于消除，致使DR病程漫長，成為治療DR難以取效的主要原因。目多絡病、血病，即《素問·調經論》謂“病在血，調之絡”。氣陰兩虛、目絡瘀阻為DR的根本病機，病理實質在于“不通”，故確立“絡以通為用”之治則［15］。虛則補之，絡虛通補，寓通于補，益氣養陰通絡。此外，DR病邪纏綿、表現迥異，與瘀血密切相關，故重在祛瘀通絡，通其血脈，消除瘀血。基于“絡虛邪瘀”病機觀論治DR主要在于益氣養陰、祛瘀通絡，邪去瘀除，絡脈通暢，氣血津液運行正常，目得所養。

1 以“補”為用

DR病程長久、病情復雜，正氣受損，終致目絡氣血陰陽不足，絡臟同病。瘀阻目絡，病深難解，非重藥不足以祛邪，而正虛又不耐峻攻。若過度活血化瘀，則易導致絡損溢血。因此，DR治療應在“絡虛通補”治則指導下處理好祛邪與扶正的關系，以“血肉有情之品，通奇經不滯”。在遣方用藥時，依據病變不同階段分別配伍補氣生津、滋陰溫陽等藥物以通補絡虛，從而達到標本兼治的目的。另外，DR病變為干血阻絡，難以速除，故宜采用重藥緩行之法、徐而圖之，特別是在使用活血化瘀和蟲類藥物時，用量不宜過大［16］。其中，黃芪多糖可降低DR大鼠視網膜中TNF－α、VEGF、細胞間黏附分子－1（intercellular adhesion molecule－1，ICAM－1）、蛋白激酶B水平，通過抑制炎癥反應及白細胞黏附，從而保護視網膜［17］。黃芪甲苷IV可抑制DR小鼠細胞外調節蛋白激酶磷酸化、NF－κB激活，亦可下調視網膜醛糖，還原酶活性［18］。蟲草素可使糖尿病模型鼠與高糖狀態下恒河猴脈絡膜－視網膜血管內皮細胞的VEGFR2、VEGF蛋白表達降低，抑制視網膜新生血管產生以延緩DR病程進展［19］。鐵皮石斛多糖可下調DR大鼠視網膜內IL－6、TNF－α水平，抑制NF－κB通路，從而防治糖尿病血管病變［20］。

上述藥物的運用皆以“補”為治則，具有益氣養陰之功效，說明從“絡虛通補”治療DR不失為一種可靠手段，益氣養陰與通絡法合用，乃通補之要旨。

2 以“通”為用

《醫林改錯》謂：“久病血瘀，凡久病從血治為多”，活血化瘀藥的應用不可忽視。實驗研究表明，川芎嗪注射液能夠顯著改善DR患者眼部血供循環，下調血清低氧誘導因子－1、VEGF表達水平［21］；三七總皂苷能夠明顯改善DR大鼠視網膜電生理，增加毛細血管血流速度，可使血管緊張素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）、內皮素－1表達降低，從而調節DR大鼠血管收縮功能［22］。川芎、三七均有化瘀之效，可闡釋DR以“通”法為治的基本內涵。藥物選擇應在整體辨證論治基礎上，重視辛味藥、蟲類藥、藤類藥的應用以達到祛邪通絡的目的。

2.1 以辛為通辛味善行走竄，既可外透肌膚腠理，宣暢氣血津液，通邪瘀外散；又可引諸藥入絡，透邪瘀外達。葉天士首創辛味通絡法，強調“絡以辛為泄”，以通為治。《神農本草經疏》謂：“血瘀宜通之……法宜辛溫、辛熱、辛平、辛寒、甘溫，以入血通行”。因此，對DR的藥物選擇上應重視辛味藥的使用。常用藥物有荊芥、羌活、麻黃、細辛、葛根、防風等。葛根素可上調DR大鼠視網膜中IGF－1表達，下調VEGF、TNF－α表達，抑制視網膜色素上皮細胞凋亡與新生血管形成，從而起到視網膜保護作用［23－24］。燈盞細辛注射液可使DR患者VEGF表達降低，一氧化氮表達升高，以抑制視網膜血管異常增生、調節血管通透性，緩解DR進程［25］。

2.2 以蟲為通蟲類藥物善攻逐走竄，無微不入，推陳致新，飛升者可入絡脈氣分，走竄者可入絡脈血分。在DR急癥重癥的治療上具有不可替代的作用。《臨證指南醫案》謂：“每取蟲蟻迅速飛走諸靈，俾飛者升，走者降，血無凝著，氣可宣通”。此外，蟲類藥物味多辛咸，藥性較為峻猛，破血消癥，逐瘀散積，對瘀血日久、癥瘕積聚之久病重癥常有良效［26］。因此，對DR的藥物選擇上應特別重視蟲類藥的使用。常用藥物有地龍、全蝎、水蛭、虻蟲、蜈蚣等。水蛭對早期DR具有良好防治作用，可有效降低VEGF、TNF－α、丙二醛水平，其作用機制與抑制氧化應激損傷、預防新生血管形成密切相關［27］。但大多數蟲類藥物具有一定毒性，臨床用藥尚存在局限性，在治療應用中應注意加減配伍以降低不良反應。

2.3 以藤為通久病入絡，脈絡瘀阻，藤類蔓延，無所不至，長于調理氣血、散結通絡，且有“引經報使”之用，引諸藥達于病所。《本草便讀》云：“凡藤類之屬，皆可通經入絡”。因此，對DR的藥物選擇上應重視藤類藥的使用。常用藥物有雷公藤、雞血藤、青風藤、絡石藤等。雷公藤甲素對糖尿病大鼠視網膜神經節細胞具有保護作用，可上調Bcl－2表達，下調Bax、Caspase－3表達，其作用機制在于抑制細胞凋亡［28］。鹽酸青藤堿可抑制DR大鼠視網膜TNF－α、單核細胞趨化蛋白－1、IL－1βmRNA表達以及NF－κB活化以起到保護作用［29］。

上述藥物的運用皆以“通”為治則，現代藥理學研究及臨床療效均對其加以佐證，體現了通絡法在DR疾病治療中的地位。

3 討論

多項研究表明，通補絡脈法對于改善DR患者臨床癥狀及預后、提高生活質量具有重要意義［30－32］。基于“絡虛邪瘀”病機觀探析通補絡脈法治療DR的研究成果及應用價值應從中醫整體觀念出發，以多環節、多途徑、多靶點的治療理念入手，保證各個環節之間能夠做到相互作用、相互聯系、相互影響。黃夢哲［33］應用活血化瘀通絡法治療非增殖期血絡瘀阻證DR患者。結果顯示，活血化瘀通絡法可有效抑制VEGF、ICAM－1、AngⅡ表達，降低血管通透性，保護血－視網膜屏障，還可緩解眼底循環障礙、減輕眼底出血癥狀和改善視力。陳月等［34］應用益氣養陰通絡方治療DR患者，結果顯示，益氣養陰通絡方可降低血清TNF－α、ICAM－1水平，亦可降低血糖、改善視力。現階段對于DR治療作用研究以中藥單體為主，并且主要集中于藥效學機制方面。因此，引進現代細胞分子生物學、代謝組學等技術手段，對通補絡脈法組方的有效成分與藥理作用研究是今后研究重點。臨床研究中亦應積極引入循證醫學理念，研究通補絡脈法治療DR的有效性。