椎動脈型頸椎病的血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬與血瘀氣虛關(guān)系探討*

趙軍，師建平，黨贏

1.內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特010020；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特010110

椎動脈性頸椎?。╟ervical spondylosis of vertebral artery type，CSA）又稱為頸性眩暈、椎－基底動脈缺血性綜合征等，在臨床上是一種常見病。CSA屬中醫(yī)“眩暈”“頸肩痛”“痹證”等范疇。本病病因病機復(fù)雜，各醫(yī)家認(rèn)識角度不同，辨證不同。CSA主要以虛證為主，頭腦清竅是其病位，“血瘀氣虛，標(biāo)實本虛”是其主要病機［1－2］。陳超云等［3］檢索中國知網(wǎng)、萬方、PubMed等數(shù)據(jù)庫，分析結(jié)果顯示，臨床治療CSA以活血化瘀為主，且療效值得肯定，CSA以“氣虛血瘀”為主要證型［4］。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CSA的病因主要是異常的血管功能導(dǎo)致椎動脈發(fā)生本身的病變，形成多種供血的阻礙。因此，血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)完整、功能正常，在CSA病理生理機制中最為重要。自噬指血管受到多種病變因素諸如受損、缺氧、缺血等時產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，其機制主要為溶酶體降解、消化血管內(nèi)皮受損時細(xì)胞運輸?shù)氖軗p細(xì)胞器、變性蛋白質(zhì)等物質(zhì)，是細(xì)胞穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境的重要機制［5］。筆者對血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬機制進(jìn)行深入探析，以期揭示血瘀氣虛治療CSA之內(nèi)涵，為臨床論治CSA提供依據(jù)。

1 血瘀氣虛與CSA的關(guān)系

CSA屬中醫(yī)“頭痛”“眩暈”“痹證”等范疇。臨床以頭暈、頸痛、眩暈、耳鳴、惡心、視力障礙、嘔吐、甚至猝倒等為主要表現(xiàn)，在中、老年人當(dāng)中較為多見。目前還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)將CSA進(jìn)行中醫(yī)辨證分型。但在總體上，本病以血瘀為標(biāo)、氣虛為本?！鹅`樞·衛(wèi)氣》曰：“上虛則眩”，《靈樞·口問》曰：“故上氣不足……目為之眩”，《靈樞·海論》曰：“髓海不足……懈怠安臥”，均以“虛”立論［6］。人到中年，肝脾腎精氣不足，氣血虧虛，血瘀氣滯，絡(luò)脈在腦竅中被阻，血液流通不暢，清竅失養(yǎng)，髓海失聰，產(chǎn)生頭痛、耳鳴、眩暈、目澀等病證；或腎精虧損，腦髓失養(yǎng)，致使耳鳴、眩暈之進(jìn)一步加重。《景岳全書·眩暈》中有眩暈病人“虛者居其八九”之說，著重強調(diào)了“無虛不作?！?。因此，CSA病機主要在于“虛”［7］。病理方面，CSA多由慢性勞損，尤其是某些強迫、被動體位，導(dǎo)致氣血失和，血脈不暢，且日久不愈，瘀血阻痹于經(jīng)絡(luò)之中，清竅失養(yǎng)，目眩而頭痛?！端貑枴に臅r刺逆從論》載：“淫則病積，善病癲疾”，說明了眩暈發(fā)病同血脈痹阻不通之間的密切關(guān)系。

筆者結(jié)合歷代醫(yī)家對眩暈的闡述，在“標(biāo)本兼治”“辨證施治”等思想指導(dǎo)下，對CSA病因病機總結(jié)歸納、深入研究，進(jìn)一步提出了“血瘀氣虛”是CSA的主要病機，應(yīng)從虛、瘀立論施治，輔以補益肝腎、活血通絡(luò)，臨床療效顯著［8］。

2 血瘀氣虛與自噬的關(guān)系

通常在缺氧、饑餓等狀態(tài)下，會伴隨自噬的產(chǎn)生。從中醫(yī)角度來看，精微水谷缺乏、正氣產(chǎn)生不足，激活了自噬的進(jìn)程，溶酶體將自身變性、受損的蛋白質(zhì)、損傷的細(xì)胞器進(jìn)行自我分解、消化、吸收，所產(chǎn)生的能量被用以支撐基本生命活動，類似中醫(yī)陰陽自和、陰陽平衡的機制［9］。當(dāng)這種“精化氣”能力停頓或受到損害時，即自噬調(diào)節(jié)能力不斷降低時，則受損嚴(yán)重的線粒體被進(jìn)一步降解，對細(xì)胞識別的功能進(jìn)一步降低，產(chǎn)生了長壽命蛋白質(zhì)折疊錯誤或錯誤合成蛋白質(zhì)等無法進(jìn)行自我消化的病理產(chǎn)物，相當(dāng)于中醫(yī)氣虛血瘀。血為氣之母，氣為血之帥，氣血虧虛，運行無力，致使痰瘀內(nèi)生?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，瘀是病理性產(chǎn)物在人體內(nèi)堆積的結(jié)果，是一個量變的過程。在病變過程中，這些病理性產(chǎn)物的生物學(xué)性能、物理化學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生了很大的變化，并進(jìn)一步致使相關(guān)細(xì)胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能產(chǎn)生變化［10］。

自噬功能的調(diào)節(jié)降低使細(xì)胞器進(jìn)一步受損，細(xì)胞成分衰老退化，蛋白質(zhì)片段、多肽過多沉積，細(xì)胞功能活動受到影響，在微觀層面上得以體現(xiàn)，這是中醫(yī)氣虛血瘀證的病理機制［11］。當(dāng)正氣充足時，自身機體可將細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)錯誤折疊、片段殘留、衰老細(xì)胞器進(jìn)行處理，防止病理產(chǎn)物在細(xì)胞中聚積。溶酶體在細(xì)胞的自噬進(jìn)程中如同人體之“垃圾處理廠”，以重新利用廢物。這與中醫(yī)“精化氣”很相似。依靠氣推動作用，使“廢物”不斷地向能量進(jìn)行轉(zhuǎn)化，以起到平衡陰陽的效果［12］。細(xì)胞的自噬功能可以通過中醫(yī)活血補氣法得到增強。這也是中醫(yī)化瘀、活血、補氣等作用在微觀方面的表現(xiàn)。

3 血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬與椎動脈型頸椎病的關(guān)系

CSA產(chǎn)生的原因之一為血管內(nèi)皮功能發(fā)生紊亂，主要由椎－基底動脈供血不足導(dǎo)致。在CSA發(fā)病機制上，國內(nèi)外學(xué)者們提出了各種各樣的學(xué)說［13－16］，如存在頸部交感神經(jīng)刺激、機械性壓迫、頸椎失穩(wěn)、椎動脈自身退變、體液因子參與等，但歸根結(jié)底是椎動脈自身、周圍各種因素刺激，使血管功能異常，無法形成有效血供，腦組織缺氧、缺血，出現(xiàn)眩暈為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。因此，在CSA的病理生理機制中，血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)完整、功能正常非常重要。

自噬是指在自噬相關(guān)基因調(diào)控下，細(xì)胞對于溶酶體進(jìn)行利用，自噬泡對于其自身受損大分子、細(xì)胞器不斷進(jìn)行降解的過程，也稱為Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡，是繼細(xì)胞壞死、細(xì)胞程序性凋亡之后的第3種細(xì)胞死亡方式。當(dāng)細(xì)胞受到外界條件刺激（如饑餓、低氧、激素等），或其內(nèi)部條件產(chǎn)生一定的變化（如細(xì)胞質(zhì)成分過多損傷），都可產(chǎn)生自噬。自噬調(diào)節(jié)與多個通路、多種因子相關(guān)［17－20］，包括Bcl－2蛋白家族、mTOR通路、腺苷酸環(huán)化蛋白激酶（AMPK）通路、P53通路等。缺血缺氧等細(xì)胞饑餓狀態(tài)下，mTOR依賴性調(diào)節(jié)通路。磷脂酰肌醇3－激酶、蛋白激酶B、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路在誘導(dǎo)細(xì)胞自噬發(fā)生方面發(fā)揮著重要調(diào)控作用。Bcl－2可抑制Beclin－1自噬，是細(xì)胞饑餓狀態(tài)下缺氧、缺血等非mTOR自噬進(jìn)行調(diào)節(jié)的途徑。

血管內(nèi)皮細(xì)胞在整個心血管系統(tǒng)中的分布相當(dāng)廣泛，在血管生理功能的正常維持方面起著重要作用。外界易于對血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行刺激而促使病變的發(fā)生，從而伴隨自噬現(xiàn)象不斷發(fā)生。在肥胖、腎纖維化、動脈粥樣硬化等疾病發(fā)生發(fā)展過程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)作用非常重要［21－23］。但血管內(nèi)皮細(xì)胞是否具有調(diào)節(jié)椎動脈疾病的作用，目前鮮有報道。CSA的自噬與中醫(yī)氣虛血瘀證在微觀、宏觀具有相似性，CSA的血管內(nèi)皮功能產(chǎn)生紊亂、血管舒縮功能障礙、細(xì)胞因子分泌失衡是椎－基底動脈供血不足所導(dǎo)致的。最終腦組織產(chǎn)生缺氧、缺血，血管內(nèi)皮細(xì)胞的自噬現(xiàn)象在CSA的發(fā)生、發(fā)展過程中必然存在。

4 中醫(yī)藥干預(yù)血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬

自噬作用通過更新細(xì)胞成分、維持自身穩(wěn)定以保持生理狀態(tài)的正常。自噬是把雙刃劍，正常狀態(tài)下自噬對細(xì)胞具保護(hù)、修復(fù)作用，而自噬過度或自噬不足，都會導(dǎo)致機體病變發(fā)生。細(xì)胞自噬作用較為復(fù)雜，當(dāng)前明確的調(diào)控信號通路主要為：哺乳動物的PI3K途徑、mTOR途徑、LC3B、Beclin2等。中醫(yī)藥可通過對自噬進(jìn)行相應(yīng)干預(yù)來調(diào)控上述通路，同時改善對于基因蛋白的表達(dá)。部分中藥復(fù)方制劑能夠調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬。當(dāng)人體正氣不足時，中醫(yī)藥能夠一定程度的激活細(xì)胞自噬；而在自噬過度發(fā)生的時候，細(xì)胞自噬又可以被中醫(yī)藥進(jìn)行一定程度的抑制。中醫(yī)對于疾病治療的整體觀念得以順利體現(xiàn)。曹慧敏等［24］研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA促進(jìn)自噬可能通過PI3K／Akt／mTOR信號通路調(diào)控實現(xiàn)，保護(hù)通過ox－LDL誘導(dǎo)的EA.Hy926細(xì)胞應(yīng)激氧化性的損傷，進(jìn)一步對于動脈粥樣硬化產(chǎn)生防治作用。

5 小結(jié)

細(xì)胞自噬是指在真核細(xì)胞中，溶酶體通過分解、利用細(xì)胞自身的細(xì)胞器，重新回收利用，產(chǎn)生大分子物質(zhì)的一系列降解過程，對于維持人體內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定有極為重要的作用，這與中醫(yī)的陰陽自和理論極其相似。自噬不充分，無法及時地清除衰老、受損的細(xì)胞和組織，導(dǎo)致積堆成瘀，阻滯氣機，產(chǎn)生惡性循環(huán)，引起氣虛血瘀、氣滯血瘀形成。CSA主要病機為氣虛血瘀，中醫(yī)氣虛血瘀在細(xì)胞的微觀層面上通過血管內(nèi)皮細(xì)胞的自噬作用得以徹底體現(xiàn)。筆者通過深入探討血管內(nèi)皮細(xì)胞的自噬機制，以期從微觀上揭示氣虛血瘀論治CSA的內(nèi)涵，為臨床從虛、瘀論治CSA提供依據(jù)。