新型冠狀病毒肺炎對神經系統影響的中醫(yī)認識*

任非非，郭蓉娟

1.北京中醫(yī)藥大學，北京100029；2.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京100078

2019年末，由新型冠狀病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）迅速暴發(fā)［1］。早在日內瓦時間2020年3月11日，世界衛(wèi)生組織宣布此次COVID-19疫情已構成“全球大流行”［2］。目前該流行性疾病已對全球公共衛(wèi)生安全和經濟造成嚴重影響［3］。

研究表明，大多數COVID-19患者以發(fā)熱、干咳、乏力等為主要臨床表現，但部分患者仍可伴鼻塞、流涕、咽痛、肌肉痛和腹瀉等癥狀［4］。根據國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［5］，COVID-19導致的病理改變除了有肺臟不同程度損傷外，尚可見脾臟、肺門淋巴結、心臟血管、肝臟、膽囊、腎臟等其他器官和組織的損傷，也包括腦組織充血、水腫及神經元變性等。最新的多項研究證據也顯示，SARS-CoV-2感染與心血管疾病、腎臟疾病、消化系統疾病及神經系統疾病等密切相關［6-9］。中醫(yī)藥在我國COVID-19疫情防控中發(fā)揮了重要作用，在改善臨床癥狀、縮短病程、降低普通型向重型轉化率、遏制過度炎癥風暴等方面優(yōu)勢顯著［10-11］。但目前在COVID-19對神經系統影響的中醫(yī)認識及治療方面尚無報道。本文擬通過總結SARS-CoV-2致病特點及COVID-19與神經系統疾病的關系，以闡明新型冠狀病毒感染對神經系統影響的中醫(yī)防治策略。

1 COVID-19對神經系統影響特點

1.1 SARS-CoV-2受體分布廣泛作為引起COVID-19的病原，SARS-CoV-2屬于冠狀病毒家族一員，并以血管緊張素轉換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）為功能性受體感染細胞。研究顯示，SARS-CoV-2通過其表面的刺突糖蛋白Spike與宿主細胞表面的ACE2結合是入侵細胞的關鍵［12］。ACE2是腎素-血管緊張素系統（Renin-angiotensin system，RAS）中一種重要的金屬鈦酶，參與機體血壓調節(jié)、體液平衡和細胞增殖等多個生理過程［13］。重要的是，ACE2廣泛表達于肺、心血管系統、腸道、腎臟、甲狀腺、中樞神經系統和脂肪組織中［14］。Xia等［15］研究也曾指出中樞神經系統中ACE2的分布及重要性。

在大多數人類冠狀病毒（HCoV-OC43、HCoV-229E、MERS-CoV、SARS-CoV）和一些動物冠狀病毒（豬血凝性腦脊髓炎冠狀病毒）中，神經系統侵襲的可能性已被證實［16］。SARS-CoV-2也可通過血液或神經傳播途徑進入中樞神經系統［17］。當病毒入侵時，腦血管內皮細胞表面的ACE2受體自我調節(jié)功能降低，導致血管內壓力升高，出現腦血管破裂等表現，患者呈現意識改變合并SARS-CoV-2檢測陽性［18］。也有研究顯示，SARS-CoV-2可能在COVID-19早期或晚期通過篩板進入大腦，或在肺部感染后經全身循環(huán)播散進入大腦，在ACE2受體作用下通過影響呼吸中樞使呼吸失控，出現需要輔助通氣的急性呼吸功能不全［19］。

1.2 COVID-19與神經疾病相互影響一方面，COVID-19患者通常伴有神經癥狀。一項針對武漢214例COVID-19患者神經癥狀調查的回顧性分析顯示，約36.4%（78例）患者出現神經系統表現，與輕型、普通型相比，重型患者出現急性腦血管病（5.7%）、意識障礙（14.8%）、骨骼肌損傷（19.3%）等神經癥狀的比例顯著升高［20］。另一方面，神經疾病與COVID-19疾病嚴重程度也呈正相關。有報道分析了6項中風與COVID-19相關性的研究，結果顯示既往存在腦血管疾病病史可使COVID-19的發(fā)病率增加2.5倍［21］。盡管筆者認為仍需較大的樣本量進一步驗證，但已反映出二者的高度相關性。一項針對COVID-19共病風險的薈萃分析顯示，腦血管疾病是COVID-19發(fā)生的獨立危險因素（OR：3.89，P＝0.002）［22］。

1.3 COVID-19疫情背景下心理應激對神經疾病產生影響COVID-19疫情作為突發(fā)重大公共衛(wèi)生事件，公眾身心承受巨大壓力［23］。COVID-19在威脅生命健康的同時也可引發(fā)個體產生過度的心理應激反應，如過度緊張、恐懼及焦慮、抑郁狀態(tài)等［24］。COVID-19也給醫(yī)護人員帶來嚴重心理應激。一項來自武漢共1 257名醫(yī)護人員參與的心理狀態(tài)調查顯示，疫情應激可導致醫(yī)護人員出現抑郁（50.4%）、焦慮（44.6%）、失眠（34.0%）及悲觀（71.5%）等不良情緒［25］。

同時，突發(fā)或長期的心理社會應激與血管類疾病如動脈粥樣硬化的病因和發(fā)病密切相關［26］。急性或慢性心理應激可通過交感神經興奮、下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamus-pituitary-adrenal axis，HPA）和RAS引起各種應激激素如兒茶酚胺、皮質激素、胰高血糖素、腎素等的釋放，誘導慢性炎癥過程，刺激動脈管壁增生、硬化，導致動脈粥樣硬化發(fā)生，與腦血管病相關。也有研究證實心理應激可通過一氧化氮（nitric oxide，NO）途徑導致腦內血管內皮損傷，引起血管功能障礙［27］。此外，應激狀態(tài)可引起血液流變學和血管功能改變。有研究觀察冠狀動脈血流速度與抑郁、焦慮應激的關系，發(fā)現情緒應激與冠狀動脈血流緩慢顯著相關［28］。因此，作為突發(fā)強大應激源，COVID-19引起的過度心理應激也對腦血管疾病產生影響。

2 COVID-19對神經系統影響的中醫(yī)認識

劉清泉作為國家中醫(yī)藥管理局高級專家組成員，在疫情初始深入武漢臨床一線，通過收集百余例COVID-19患者中醫(yī)四診信息，歸納該病臨床特征。該項研究表明，其屬于中醫(yī)學“疫病”范疇，病位在肺脾，主要證候要素為濕、熱、毒、瘀、虛［29］。目前該認識得到業(yè)界廣泛認同。基于此，試析該病對神經系統影響的中醫(yī)認識如下。

2.1 疫戾之邪多傷腦神中醫(yī)認為疫病是感受疫癘之氣引起的疾病。疫氣又稱“戾氣”“疫毒”“異氣”“毒氣”“乖戾之氣”等，是有別于六淫的另一類外感病邪。正如明代吳又可《溫疫論·原序》曰：“夫瘟疫之為病，非風非寒非暑非濕，乃天地間別有一種異氣所感。”疫氣種類繁多，其所致疾病統稱疫病，又稱疫癘病、瘟病或瘟疫。疫病具有發(fā)病急驟、病情較重、癥狀相似、傳染性強、易于流行等特點［30］。《素問·刺法論》曰：“五疫之至，皆相染易，無問大小，癥狀相似。”巢元方《諸病源候論》也記載：“人感乖戾之氣而生病，則戾氣轉相染易，乃至滅門。”

疫氣傷人，其性暴戾，常見發(fā)熱、擾神、動血、生風、劇烈吐瀉等危重癥狀。疫氣感染的途徑和傳變方式雖然各異，或傷及腸胃，或延及臟腑，但最終的轉歸都會傷及腦神。如清代戴天章在《廣瘟疫論》中言：“瘟疫初起，令人神情異常而不知所苦。大概煩躁者居多，或如癡如醉，擾亂驚悸，及問其何所苦，則不自知。即間有神清而能自主者，亦多夢寐不安，閉目即有所見，有所見即譫妄之根。緣瘟疫為天地邪氣，中人人病，中物物傷，故其氣專昏人神情也。”腦為元神之府，腦神損傷，可出現神志異常和神機失用。清代葉桂《溫熱論·外感溫熱》云：“溫邪上受，首先犯肺，逆?zhèn)餍陌！迸R證可見高熱、喘促、神昏、譫語等癥狀，也包含腦神受損、清竅被蒙的表現。同時，疫毒之邪，易耗氣傷津，生風動血，可見燥熱不寧、抽搐、口噤、發(fā)狂等，若傷及神明，閉塞腦竅，可見昏迷不醒等意識改變。在重型、危重型COVID-19患者中，可見呼吸窘迫、膿毒血癥休克等病理危象，均與中醫(yī)腦神損傷相關。

2.2 病位肺脾與腦相關有學者歸納中醫(yī)學中腦與肺的關系可表現在4個方面［31］：①位置居上：腦為人身之主，肺為人身之相，二者都居人之上部，體現了兩者的緊密關系。②經絡相通：《難經·二十八難》曰：“督脈者，起于下極之俞，并于脊里，上至風府，入屬于腦。”《靈樞·營氣》云：“是督脈也……入缺盆，下注肺中，復出太陰。”說明手太陰肺經通過督脈和腦相通。《靈樞·經脈》在論述足厥陰肝經循行時說：“與督脈會于巔。”“其支者，復從肝別貫膈，上注肺。”可見足厥陰肝經也是連接肺和腦之間的經脈橋梁。③生理相聯：肺主氣，司呼吸，朝百脈而主治節(jié)。腦為元神之府，肺主之氣是神明活動的基礎，脈中氣血亦濡養(yǎng)腦中元神。同時，精神活動由腦主司，又與五臟相關，故有“五神臟”之說。《素問·宣明五氣》云：“心藏神，肺藏魄。”神雖分藏于五臟，但總由腦之元神統攝。④病理相關：如前所述，“溫邪上受，首先犯肺，逆?zhèn)餍陌薄匦扒忠u肺衛(wèi)，可直陷心包而出現神昏、譫語等清竅受蒙之證。而肺部疾病遷延不愈，痰濁水飲上犯，瘀血內阻，蒙蔽神機，可見痙厥、昏迷等神志異常。因此，雖然COVID-19主病位在肺，亦可延及于腦。

腦與脾在生理上也密切相關。《靈樞·動輸》云：“胃氣上注于肺，其悍氣上沖頭者，循咽，上走空竅，循眼系，入絡腦。”脾與胃互為表里之臟腑，脾與腦以陽明胃經相聯系。腦之元神亦與脾相關，如《素問·宣明五氣》云：“心藏神……脾藏意。”《靈樞·平人絕谷》云：“神者，水谷之精氣也。”均表明腦神與脾在生理上密切相關。脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃健運，氣血化源充足，五臟安和，九竅通利，則清陽出上竅而達于腦部。如《素問·八正神明論》曰：“血氣者，人之神，不可不謹養(yǎng)。”脾胃虛衰則無力運化水谷，氣血乏源，不能上榮頭目，可致九竅不通，清陽不升而腦髓失養(yǎng)，腦神失用。

現有研究也顯示，在COVID-19染病早期，中醫(yī)病機以濕毒郁肺，樞機不利為主；進展期可見濕毒化熱，肺壅腑實，毒損肺絡病變；危重期則發(fā)展為內閉外脫，神機失用，甚則陰竭陽脫的證候表現［32］。這一基本傳變規(guī)律也體現了肺、脾和腦之間的相互影響。

2.3 七情五志過極影響腦神根據COVID-19引起過度心理應激的癥狀表現，可歸屬于中醫(yī)學“郁證”“怔忡”“驚悸”“百合病”或“燈籠病”等，總屬情志病范疇。中醫(yī)學對情志病認識深刻。兩千多年前的《黃帝內經》就為“情志學說”奠定基礎，將人的情感活動分屬五臟，稱為五志。如《素問·陰陽應象大論》云：“人有五臟化五氣，以生喜怒悲憂恐。”也提出了“肝在志為怒，心在志為喜，脾在志為思，肺在志為憂，腎在志為恐”。七情五志過極，擾亂五臟所藏之神，而腦為元神之府，久則傷及腦神而致腦病。如《靈樞·本神》曰：“是故怵惕思慮者則傷神，神傷則恐懼，流淫而不止。因悲哀動中者，竭絕而失生……愁憂者，氣閉塞而不行……恐懼者，神蕩憚而不收。”

除此之外，腦神的功能有賴于氣血的濡養(yǎng)，氣機升降正常則腦竅清靈，五臟安和。而在疫情下各種過度心理應激導致氣機郁滯，升降失常，腦失所養(yǎng)，所用失司而竅閉神昏，發(fā)為腦病。氣郁日久則氣滯，一則腦竅郁閉，神機失運，二則氣滯則血瘀，瘀血阻于腦絡，清竅失養(yǎng)，亦可導致腦病發(fā)生。

3 防治策略

疫病以驅邪為第一要義，驅邪務早，驅邪務盡。如吳又可《溫疫論》言：“大凡客邪貴乎早逐，乘人氣血未亂，肌肉未消，津液未耗，病人不至危殆，投劑不至掣肘，愈后亦易平復。欲為萬全之策者，不過知邪之所在，早拔去病根為要耳。”即針對疫病病因以祛除疫戾之邪最為根本。但同時需重視顧護人體正氣，扶正氣以驅邪氣。如《靈樞·百病始生》曰：“風雨寒熱，不得虛，邪不能獨傷人。”在此基礎上，發(fā)揮辨證論治優(yōu)勢，開展個體化施治。同時注意預防傳變，防止病邪內傳。

此外，針對COVID-19對神經系統的影響特點，其防治策略仍需注意以下幾點：①針對既往無腦血管系統基礎性疾病的患者，充分發(fā)揮中醫(yī)“治未病”優(yōu)勢，未病先防，可利用飲食、運動、調暢情志等生活方式預防腦病發(fā)生。②對于有腦血管系統基礎疾病或存在腦血管疾病發(fā)生高危因素的患者，在保持原治療方案的基礎上，以中醫(yī)腦病治療常用之治風法、祛濕法、祛痰法、活血化瘀法及補益法等辨證治療，在國家診療方案推薦方藥基礎上，可適當加減以促進腦部癥狀緩解。③對于重癥與危重癥患者，若病情進展出現竅閉神昏，或出現厥證和脫證等危象，如呼吸急促，面色蒼白，冷汗淋漓，四肢厥逆，脈微欲絕或虛煩燥擾，身灼肢冷，汗出如珠如油，脈疾數無力等癥狀，可緊急給予回陽救逆治法，常用方劑如參附湯、獨參湯及四逆輩等，必要時可鼻飼給藥。對于神志昏迷者，也可用醒神開竅法以蘇醒神志，如安宮牛黃丸、蘇合香丸等，或給予醒神開竅針刺緊急治療。④全程注重調氣以治神。辨治腦病首重調神，而調神之法首在調氣。情志因素與腦病發(fā)生有關，又多與氣機紊亂相關，如《素問·舉痛論》曰：“余知百病生于氣，怒則氣上，喜則氣緩，悲則氣消，恐則氣下，寒則氣收，炅則氣泄，驚則氣亂，勞則氣耗，思則氣結。”所以可通過調暢氣機以舒暢情志，調攝腦神。正如清代鄭肖巖《鼠疫約編》云：“避疫圣法，若能靜心調息，一志凝神，以運氣法行之，無不靈驗。”因此，針對疫情過度應激出現的頭痛、頭暈、失眠及抑郁、焦慮、恐懼等，可通過中醫(yī)情志療法、五行音樂療法或導引術等調理氣機，以恢復腦神功能。

4 結語

目前研究發(fā)現COVID-19與神經系統疾病關系密切，SARS-CoV-2可入侵腦內，通過影響神經系統ACE2受體功能引起疾病發(fā)生或加重。腦血管疾病也是COVID-19加重的獨立危險因素。同時，作為重大突發(fā)應激源，COVID-19導致的過度心理應激也會對神經疾病產生影響。中醫(yī)疫戾之邪發(fā)病急驟，傳變迅速，易傷腦神而發(fā)為腦病。腦與肺脾以經絡相聯，生理功能和病理改變均密切相關。七情五志過極也與腦病發(fā)生有關。后疫情時代，進一步總結思考中醫(yī)藥對COVID-19引起的神經系統損傷防治的優(yōu)勢，對未來的疫情防治提供參考。