有創通氣與極/超早產兒腦損傷關系的研究進展

黃智勇 吳書晗 舒桂華

揚州大學臨床醫學院新生兒科 225001

隨著醫療水平的發展、二胎政策的放開、環境污染因素等影響，早產兒尤其低、極低胎齡早產兒及危重癥新生兒數量隨之上升。世界衛生組織將胎齡＜28 周定義為超早產（extremely preterm infant，EPI），28 周≤胎齡＜32 周定義為極早產（very preterm infant，VPI）。2012 年WHO 發表《全球早產兒報告》：全球EPI 占全部早產的5.5%，VPI 占全部早產的 10.5%［1］。Kong X 等［2］對國內 14 家醫院進行多中心調查顯示，早產兒中EPI占1.1%，VPI占11.8%。VPI/EPI早產兒由于肺發育未成熟，出生后往往需要有創通氣治療，而在幫助患兒建立有效呼吸的同時，也可能引起支氣管肺發育不良、視網膜病變及腦損傷等并發癥。本文就有創通氣對VPI/EPI早產兒腦損傷的發生機制研究進展進行綜述。

1 早產兒腦損傷

早產兒腦損傷（brain injury in premature infants，BIPI）是指由于圍產期的各種病理因素導致早產兒出現不同程度的腦出血或缺血性改變，發生腦損傷的早產兒可能出現中樞性呼吸暫停、驚厥、肌張力異常、原始反射異常等臨床癥狀［3］。最常見的早產兒腦損傷包括腦室周圍白質軟化（periventricular leukomalacia，PVL）和腦室周圍及腦室內出血（periventricular-intraventricular hemorrhage，PIVH）［4］。PIVH 多發生在早產兒，尤其是胎齡＜32 周、出生體質量＜1 500 g 的極低出生體質量兒（VLBW），并且胎齡越小，出生體質量越低，早產兒腦損傷的發病率越高。有統計，早產兒孕周每減少1 周，腦室內出血（IVH）發生率增加3.5%，重度IVH 發病率也隨之增加。同樣的，PVL 主要發生在小胎齡的VLBW 兒，神經病理檢查證據顯示，死亡的極低出生體質量兒PVL 發生率為25%～75%，搶救6 d 以上病死率高達60%以上［5］。與足月兒甚至晚期早產兒相比，VPI/EPI 早產兒腦發育相對不成熟，腦血管自主調節功能尚未完善，加上有創通氣時呼吸機給與的壓力引起血流不穩定、產生炎癥因子及高濃度氧，往往更容易引起早產兒腦損傷［6］。相關研究表明，VPI/EPI 早產兒在以后的生長發育中，5%～15%的兒童患有腦癱、嚴重的神經感覺障礙；25%～50%的兒童患有認知、行為和社交障礙［7］。Poryo M 等［8］曾進行前瞻性的多中心隊列研究，765名VPI/EPI 早產兒，其中15%～25%的VPI/EPI 患有IVH，單因素分析顯示，有創通氣與IVH 的發生有著顯著關系。

2 有創通氣與早產兒腦損傷的關系

2.1 炎癥因子因素 有不少學者認為，肺過度牽張引起的機械性刺激能夠被肺組織中某些細胞感受到，并將這種刺激轉化為生物化學信號，通過信號轉導通路傳入細胞內，導致肺內炎癥反應擴大和炎性細胞激活，大量的炎性介質和細胞因子得到釋放［9-10］。這些炎癥因子主要包括白細胞介素（IL-1β、IL-6、IL-8）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等［11］。Bohrer B 等［12］對需要有創通氣的新生兒進行一項前瞻性研究，觀察通氣2 h 前后血液中炎癥因子水平的變化，結果顯示炎癥因子IL-1β、IL-8、TNF-α均較機械通氣前增加，而抗炎因子IL-10較機械通氣前下降，表明機械通氣可以使炎癥因子增加。由于肺部與血液接觸的面積比較大，即使每個細胞釋放少量炎癥介質，也會使得這些因子大量流入血管，進而穿過血腦屏障引起腦損傷［13］。Threlkeld SW 等［14］動物實驗也證實，炎性細胞因子IL-1β、IL-6 通過飽和運輸的方式進入血腦屏障，而這些炎癥因子也會破壞血腦屏障的完整性，增加有創通氣早產兒腦損傷的發生率和嚴重程度。

2.2 血流動力學因素 不穩定的血流動力學引起腦損傷主要有兩方面，一方面是VPI/EPI早產兒本身腦發育未成熟，早產兒腦室周圍白質區域系大腦前、中、后動脈的終末供血區，這些血管在妊娠24 周左右出現，但在妊娠30～32周之前，血流量極低，且幾乎沒有吻合支［15］。對于胎齡在32 周以下的VPI/EPI 早產兒，其小腦軟膜下與腦室周圍的室管膜下仍保留胚胎生發層基質（germinal matrix，GM），GM的血液供應源于大腦前動脈及中動脈，其管壁是由僅含內皮細胞的毛細血管網組成，缺乏膠原和彈力纖維的支撐。GM 的內皮細胞富含線粒體，耗氧量大，對缺氧及酸中毒極其敏感，易發生壞死、崩解而出血，進而發生IVH。另一方面是有創通氣導致的血流不穩定，腦血流自動調節是指平均動脈壓（mean arterial blood pressure，MABP）在一定范圍內波動時，腦血流能夠維持在相對穩定的一個過程。對于VPI/EPI 早產兒，肺發育相對不成熟，出生后往往會出現缺氧、酸中毒，缺氧、酸中毒均會使腦血流的自主調節功能受到損害，使其變為“壓力被動性腦循環”，此時壓力的波動可直接作用于末端毛細血管，使其破裂而出血［5］。部分VPI/EPI 早產兒在有創通氣時，由于PIP 或PEEP 過高、人機對抗等各種原因，會引起血壓波動幅度過大，造成毛細血管破裂出血。有創通氣時，換氣過度可導致低碳酸血癥，在一定程度上減輕肺動脈高壓，但是低碳酸血癥使腦血管收縮，加重缺血/再灌注引起的腦損傷，增加 PVL 的風險［16］。 Hagen EW 等［17］對胎齡＜32 周并至少存活 24 h 以上的早產兒進行研究，發現采取允許性高碳酸血癥（PHC）的患兒相對于正常血碳酸的患兒，IVH 的發生率并不會增加。龔小慧等［18］對急性呼吸衰竭新生豬進行有創通氣時，觀察腦血流及組織代謝情況，證實了PHC 可改善腦組織攝取和利用氧的能力。然而，PHC 在降低腦耗氧量、改善腦細胞缺氧的同時，也可導致腦血流量的明顯增加，也增加了顱內出血的風險。因此，早產兒PHC的應用、臨床可接受的允許值范圍以及對腦功能的影響等諸多問題，還需要進一步研究和證實。

2.3 高濃度氧因素 Ritter J 等［19］對新生兒的研究顯示，新生兒期高氧是導致腦室周圍白質損傷的危險因素之一，主要表現為影響腦組織髓鞘化過程、少突膠質細胞成熟障礙及軸突病變。Vottier G 等［20］將產前缺氧的大鼠，在其出生后立即予以高氧治療，與正常氧相比，高氧組會加重產前缺氧引起的髓鞘和少突膠質細胞發育不良。高氧造成腦白質損傷的分子機制主要有3 種，高氧引起的氧化應激、相關信號通路的激活以及促進炎癥因子的產生。氧化應激、氧毒性的生化基礎是自由基的形成，機體在正常情況下產生自由基的同時，也會產生內源性抗氧化劑以平衡自由基的產生并穩定細胞功能，而高氧會促使這種平衡破壞，有利于自由基產生、細胞氧化和神經元死亡［21］。新生兒尤其是早產兒，由于神經系統的抗氧化機制并不完善，過氧化氫酶（catalase，CAT）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD） 、 葡 萄 糖 -6- 磷 酸 脫 氫 酶 （glucose 6-phosphatedehydrogenase，G6PD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-PX）、維生素C、維生素E 等抗氧化物水平都有所降低，因此高濃度氧更容易使早產兒神經系統受到損害［22-23］。Notch 是一條細胞間保守的信號轉導通路，在多種組織器官早期發育和修復過程中起著決定作用。Notch 受體激活可阻礙少突膠質細胞成熟，致髓鞘形成障礙、減少髓鞘形成，參與腦白質損傷過程。新生小鼠暴露在高氧下，可通過激活Notch 信號通路致腦白質損傷，并產生行為異常，且脫離高氧暴露后，可增加腦白質中的成熟少突膠質細胞數量，降低因高氧暴露導致遠期學習記憶能力的損害［24-25］。此外，高濃度氧也能夠通過產生一系列的炎癥反應，進而引起腦損傷。嚴隆麗等［26］將1 日齡早產SD大鼠隨機均分為高氧濃度組和空氣組，觀察肺組織的病理改變，檢測淋巴增強因子（LEF-1）、α-平滑肌激動蛋白（α-SMA）、肺泡表面活 性蛋白 C（SPC）、連環蛋白（β-catenin）等在早產大鼠肺組織中的表達水平。結果顯示，與空氣組比，高氧濃度組肺組織可見明顯滲出、出血性改變、大量炎癥因子浸潤及肺泡壓縮，LEF-1、α-SMA、SPC、β-catenin 表達均增加（P＜0.05）。這些炎癥因子隨血液循環遷移至大腦造成 PVL。Mezidi M 和 Guérin C［27］進行了一項多中心試點隨機對照試驗，相對于控制血氧飽和度≥96%，血氧飽和度在88%～92%范圍內，并不增加新發器官功能障礙和死亡的風險。因此，在機械通氣時，可以適當的將目標血氧飽和度降低些。

綜上所述，胎齡越小，早產兒腦損傷發生率越高，病情越嚴重。機械通氣可以幫助患兒建立有效呼吸、維持生命繼續的同時，也可能給患兒帶來不良的后果，相對于無創通氣，有創通氣更容易并發早產兒腦損傷，造成認知障礙、視覺及聽覺功能異常、腦性癱瘓等后遺癥。VPI/EPI 早產兒腦損傷發病機制復雜，與早產兒腦血管發育不完善、缺血缺氧、感染等因素密切相關，有創通氣通過促進炎癥因子的產生、血流動力學的波動、高濃度氧的刺激等機制促進早產兒腦損傷的發生。作為臨床醫生，要熟練掌握呼吸機的使用方法，針對不同患兒，根據實際情況及時調整呼吸模式及其參數，盡量將呼吸機相關性腦損傷等并發癥降到最低。