兒童丙戊酸腦病1例并文獻復習

潘永健

南方醫科大學附屬小欖人民醫院，中山 528415

丙戊酸鈉（VPA）應用于臨床已有40 多年，它具有療效肯定、口服吸收快、安全性高等特點，因此被當作一線藥物廣泛應用于癲癇的治療當中。VPA 的廣泛應用，使得它的部分不良反應研究也逐漸深化。在這些不良反應中，丙戊酸誘發的高氨血癥相關性腦病（VHE），簡稱丙戊酸腦病，這是一種發生率低，容易被誤診，可逆轉的嚴重不良反應。通過VPA的減量或停藥，使藥物在體內代謝排出，病情可得到快速改善并恢復正常。本病在國內外報道中均以青年或者成人發生率高，臨床關注較多。但罕見有兒童VHE 的個案報道，故VHE 容易被兒科臨床醫生忽視或誤診，造成嚴重的后果。因此特將本科2018 年收治的1 例VHE 患兒的具體診治情況做此個案報道并進行文獻復習如下，供同道們一起探討、學習。

1 臨床資料

患兒，男，7 歲，因“抽搐2 min”入院，為首次抽搐發作。查體：神志清，精神尚可，雙側瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射存在，神經系統查體未見陽性體征。腦電圖：異常小兒清醒腦電圖，背景活動正常，清醒期額部可見尖波發放。診斷為癲癇，予丙戊酸鈉（20 mg·kg-1·d-1）抗癲癇治療。治療期間仍有間斷性抽搐發作，2～3 次/d，表現為大發作形式，1～2 min 左右逐漸緩解，期間予安定鎮靜后抽搐停止。考慮抗癲癇療效不滿意，在使用丙戊酸鈉2 d后開始聯合左乙拉西坦聯合抗癲癇治療。聯用后第1 d無發生抽搐事件，第2 d 開始患兒再次出現抽搐，且較前頻繁，抽搐發作形式及表現均較初期發病明顯異樣，同時伴有雙目同向凝視，發作時均有呼吸減慢，并且開始逐漸出現精神疲倦、表情淡漠、步態不穩、睡眠時間增多等表現。立即停用丙戊酸鈉，復查血漿氨、生化及肝酶未見異常，丙戊酸鈉血藥濃度95.98 μg/ml（參考值為50～100 mg/L），復查腦電圖：異常小兒睡眠腦電圖，背景彌漫性波型，左側各腦區可見大量棘慢波發放，同時于監測中出現抽搐2 次，表現為咀嚼樣動作，肌張力下降，雙眼向右凝視，震顫，持續5～7 min。完善頭顱MRI+MRA+增強檢查：左側側腦室三角旁腦白質區見斑點狀T1WI 等、T2WI 稍高信號，直徑約4 mm，增強未見明顯強化。予甘露醇、速尿脫水降顱壓，加強補液促進藥物代謝及排出。經治療后患兒抽搐次數減少，精神好轉。

2 討 論

VHE是一種少見的服用丙戊酸鈉抗癲癇治療過程中的中樞神經系統不良反應。VHE可出現在服用丙戊酸治療后任何時期，即便是長期服用、具有良好耐受丙戊酸治療的患者，再次服藥時亦可出現。且在聯合其他抗癲癇藥物時更易發生。典型的VHE 表現為嗜睡、意識障礙加劇甚至昏迷、癲癇發作次數增加、認知功能迅速減退等癥狀并常伴隨有一些胃腸道反應，不同個體嚴重程度有較大差異。Noh Y等［1］報道，聯合應用其他抗癲癇藥及苯二氮類藥物會增加VHE發生的風險。本病例患兒出現在應用丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦2 d后，符合聯合應用多種抗癲癇藥物會增加VHE的發生率。本例患兒于聯合抗癲癇治療后，出現抽搐發作頻繁，發作形式及精神狀態的改變，臨床癥狀是符合的。

VHE 發病機制目前尚未形成明確、統一的認識。文獻報道使用丙戊酸鈉后高氨血癥伴正常肝功能的發生率較高，血液中過多的氨可通過血腦屏障作用于神經系統對其造成損傷，因此目前大部分觀點認為丙戊酸鈉毒性代謝產物的累積和血氨升高可能高度相關，但是進一步的研究發現高氨血癥的發生率與VHE的發生相關性并不高［2］。臨床上大部分血氨水平正常的患者也可發生腦病，有可能與丙戊酸毒性代謝產物或其他有機酸等成分有關，或者不同個體對腦內氨濃度的敏感性不同，這就可以解釋為何部分病人血漿氨略高或者不高仍可出現意識障礙［3］，不同個體的臨床癥狀及嚴重程度不一。尿素循環是清除血氨的主要代謝途徑，血氨轉化為尿素后經腎排出。Verrotti A 等［4］認為肉堿能幫助丙戊酸進行β 氧化，肉堿缺乏患者更容易出現高氨血癥。有學者認為VHE 的發生可能跟谷氨酰胺有密切關系，一項研究發現80%的VHE 患者血漿和腦脊液中谷氨酰胺均有升高［5-6］，且大部分患者仍具有正常的血氨水平，這表明谷氨酰胺參與VHE 的代謝機制的可能較血氨更大［7］，對 VHE 的診斷更有價值。也有學者認為，VHE 患者VPA 血藥濃度也可以在正常范圍內，本例患兒VPA 血藥濃度在參考值范圍內，與文獻報道［5］相似。本例患兒多次復查肝功能均在參考值范圍內，無使用VPA 后出現肝損傷的情況，支持VHE 并非肝細胞損傷或凋亡所致的學說［8］。一項VHE 前瞻性研究進展總結，VHE 患者的腦MRI 提示雙側腦白質、蒼白球T2 高信號，參考國內外有關文獻及報道，均有報道腦白質出現 T2WI 高信號，Baganz MD 和 Dross PE［9］首先描述了丙戊酸腦病MRI圖像提示額葉、顳葉、島葉皮質出現廣泛性T2WI 高信號。本例患兒腦MRI 提示左側側腦室三角旁腦白質區T2WI 稍高信號，提示VHE 的顱內病變特點表現為多發性及病變性質一致性。出現這些信號異常的機制目前尚不明確，有待進一步研究。

VHE 在兒科發生率非常低，許多醫務工作者對其認識尚不足。再加上其典型癥狀十分類似于丙戊酸治療的原癲癇病情加重、發作加劇，容易誤導兒科醫生加大抗癲癇藥物用量或者聯合用藥，從而造成嚴重的后果。因此在給患兒應用丙戊酸鈉后，出現精神狀態、意識功能的異常或者惡化，癲癇發作形式的改變等臨床癥狀，需要及時評估VHE發病的可能，并迅速完善肝腎功能、血氨濃度、腦電圖及頭顱MRI等檢查，根據評估情況適時減用或停用丙戊酸鈉，并檢測其血藥濃度變化。發育期嬰幼兒的大腦對血氨非常敏感，其可造成神經系統不可逆的損傷。因此關注、及時糾正嬰幼兒VHE 發生的誤診、誤治，使過多血氨及其他藥理代謝毒物通過肝臟及腎臟代謝分解，對患兒康復臨床價值十分明顯。