小劑量氟哌利多致錐體外系反應并發藥源性高血壓1例

劉斌 湯士亞 李成宏 萇彩霞

武警云南總隊醫院麻醉科，昆明 650111

1 臨床資料

患者，男，23 歲，因急診闌尾炎 14 h，禁食10 h 入院，體質量62 kg，體溫37.5℃。既往體健，否認癲嫻、癔癥病史，入院前曾嘔吐數次，入院后ECG、心肺X 線正常；實驗室檢查：白細胞15.43 10×109/L，血、尿常規，血液淀粉酶，凝血5 項，肝、腎功，電解質均正常。術前檢查完善后擬在硬膜外麻醉下行闌尾切除術，入室開通靜脈，輸注5%葡萄糖氯化鈉溶液250 ml。常規心電監護，右側臥位，選擇穿刺點為T11～12，消毒鋪巾，麻醉穿刺置管順利。局部麻醉藥物使用2%利多卡因，試驗劑量4 ml，5 min后無脊麻征又注入麻醉藥物10 ml。之后給予患者枸櫞酸芬太尼0.05 mg+氟哌利多（上海旭東海普藥業，批號 AE181201，規格 5.00 mg/2 ml）2.50 mg 靜脈滴注，測試麻醉平面為T8～S2，10 min 后患者自訴呼吸困難，重新測試麻醉平面同前。此時患者神志清楚，并且出現斜頸、強迫性張口、伸舌、舔唇、面容呆板等癥狀，此時心電監護示ECG 平穩，心率68～82 次/min，右上肢血壓 201/105 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），SpO290%。換測左上肢血壓為203/102 mmHg，考慮患者可能為氟哌利多所致錐體外系反應，靜脈給予氫溴酸東莨菪堿0.30 mg、咪達唑侖2.00 mg，3 min后患者錐體外系癥狀減輕，血壓下降，至手術結束時錐體外系癥狀完全消失，血壓恢復正常水平，安送病房。術后隨訪未再出現類似的情況。

2 討 論

分析本病例的臨床癥狀、體征及用藥史，筆者認為該患者是發生了藥物性錐體外系反應及氟哌利多所致藥源性高血壓。錐體外系反應是指錐體外系在外界原因影響下產生興奮作用，并導致其受中樞神經系統性的控制失調，而引發的中樞神經系統與肌力和肌張力失調的系列癥狀及體征，表現為急性肌張力障礙、運動減少、靜坐不能、帕金森綜合征和遲發性錐體外系綜合征等［1］。藥物蓄積是導致錐體外系反應的常見原因，藥源性錐體外系反應和用藥劑量、療程及個體因素有關，往往發生在用藥后1～5 d［2］。

氟哌利多是丁酰苯類衍生物，通過競爭性抑制多巴胺D2 受體，影響中樞神經對多巴胺、去甲腎上腺素和β-氨基丁酸在突觸的轉運，從而發揮藥理作用；氟哌利多靜脈注射后5～8 min 就可生效，20 min 內血藥濃度達到峰值，氟哌利多除了用作神經安定外，目前臨床主要用于術后PONA 的防治［3］、術后鎮痛［4］、術后躁動［5］和術后譫妄［6-7］的防治。本例患者出現不良反應的時間是運用氟哌利多后10 min。這與氟哌利多靜脈注射生效時間吻合，所以筆者推測氟哌利多所致錐體外系不良反應的可能性極大；另外患者在使用了東莨菪堿及咪達唑侖后，錐體外系癥狀減弱，最后消失，進一步說明錐體外系不良反應的診斷應該是正確的。

目前普遍認為成人靜脈注射氟哌利多時劑量小于2.50 mg很少發生錐體外系反應［8］。氟哌利多進入中樞后，由于直接作用于D2 受體，當D2 受體阻滯水平達一定程度就可即時引發錐體外系反應，此種錐體外系不良反應不同于其他種類藥物（如消化類、精神類藥物等）所致的藥源性錐體外系反應，可無藥物蓄積的過程，表現為即時發生。但氟哌利多所致錐體外系不良反應的發生與個體因素明顯相關，筆者推測本例患者發生錐體外系反應的原因為：患者術前多次嘔吐、長時間禁食，使合成多巴胺的前體半必需氨基酸酪氨酸［9］不足，導致腦內多巴胺合成代謝存在異常；多巴胺-乙酰膽堿系統處于較低水平的平衡狀態，可能是本例患者在使用了較小劑量氟哌利多便發生錐體外系不良反應的原因。

錐體外系不良反應是氟哌利多所致常見不良反應。讓筆者不能理解的是，患者在發生錐體外系反應的同時，卻出現十分罕見的急性高血壓癥狀。氟哌利多具有輕度ɑ-腎上腺素阻滯的藥理作用，正常情況下靜脈注射會使動脈血壓下降［10］；并且現有研究認為，因氟哌利多較少抑制交感神經，在心血管功能方面較穩定，很少引起血壓變化，可有效預防兒茶酚胺所致的心律失常，具有穩定血流動力學［11-12］的特點。因此，臨床上還常將氟哌利多用于精神緊張、血壓偏高患者的麻醉誘導與術中加深麻醉，均取得良好效果。加之本例患者采用硬膜外麻醉，由于交感阻滯，應該引起血壓下降，但本例患者反而出現血壓急性升高的情況，也說明另有機制導致血壓升高。本例患者發生錐體外系不良反應時，患者心率穩定，收縮壓及舒張壓同時升高，脈壓增大，兩種不良反應同時出現，同時消失。

查閱相關文獻未發現類似報道，2003 年韓曙君等在氟哌利多誘發潛在性嗜鉻細胞瘤患者嚴重高血壓2 例一文中提出氟哌利多可能會因拮抗了突觸前膜的多巴胺受體，減輕了對兒茶酚胺的抑制，從而具有了引起高血壓的可能性。2005 年沈伯雄在氟哌利多的藥理作用、不良反應及臨床評價一文中提到，在某些特殊疾病中靜脈注射氟哌利多引起異常的高血壓，可能與氟哌利多抑制去甲腎上腺素攝取有關。文獻說明氟哌利多的確有導致血壓異常波動的可能性。

筆者分析本例患者高血壓產生可能原因如下。⑴錐體外系反應發生時引起的身體不適及無法控制的感受，會造成患者恐懼及過度緊張，導致血壓升高。⑵有研究認為，含鈉藥物使用在某些高血壓患者，可引起藥物源性高血壓，但本患者無高血壓病病史，術中輸注的5%葡萄糖氯化鈉溶液含鈉較低，不至于引起藥源性高血壓。⑶有研究認為，人體處于饑餓狀態時，腦內多巴胺的分泌量會增加40%，當氟哌利多競爭性與多巴胺受體結合，可能導致大量多巴胺進入血液，引起CA合成代謝異常，導致高血壓的發生；另外多巴胺的分解產物增加引起去甲腎上腺素合成增加，大量入血時必然引起血壓驟然升高。⑷乙酰膽堿系統興奮，去甲腎上腺素攝取受到抑制，導致大量去甲腎上腺素吸收入血，可引起收縮壓、舒張壓劇烈升高、脈壓差增大，同時心率反射性降低或者不變。對照患者動脈血壓變化情況來看，筆者推測患者因術前嘔吐及長時間禁食，導致機體出現一些病理改變，氟哌利多使用后使去甲腎上腺素異常大量入血，引起急性高血壓癥狀。隨著氟哌利多的代謝與拮抗藥物的使用，患者癥狀減輕，最終消失。所幸本例患者較年輕，本身無高血壓病病史，雖然并發嚴重的高血壓，但未引起嚴重的后果。

術后筆者對患者進行詳細檢查，未發現患者存在嗜鉻細胞瘤的明確證據。由此筆者認為，在一定的病理生理條件下氟哌利多確有引起高血壓的可能性。嘔吐、禁食時間長、多巴胺代謝異常、過度緊張（CA 異常）、體溫高等都可能是易患因素。氟哌利多致錐體外系不良反應時，往往癥狀較重，但較少引起嚴重的不良后果，但是如果發生藥源性高血時則可能導致心腦血管意外的發生。對于此類患者，在使用氟哌利多時應小心謹慎，警惕不良反應的發生，一旦發生不良反應，應即時進行對癥處理，對于非常嚴重的錐體外系不良反應，必要時可運用咪達唑侖對抗痙攣。對于并發藥物源性高血壓者，甚至高血壓危象時，應及時停藥，必要時可反復使用芬妥拉明降壓，避免因長時間、劇烈的血壓波動而造成嚴重的不良后果。