多囊卵巢綜合征與自身免疫性甲狀腺疾病的相關性研究進展

田玄玄 阮祥燕

1首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科 100026；2北京婦幼保健院 100026

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種以慢性無排卵和高雄激素為主要特征的生殖功能障礙與代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征。在我國育齡期女性中其患病率為5%～10%，其發(fā)病機制包括胰島素抵抗和高胰島素血癥、下丘腦-垂體-性腺軸的破壞、卵巢激素生成紊亂、慢性炎癥、環(huán)境因素等，并且具有很強的遺傳因素。自身免疫性甲狀腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）是一種器官特異性自身免疫性疾病，在臨床上主要表現(xiàn)為毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病）和橋本甲狀腺炎。AITD的病因復雜，涉及遺傳、淋巴細胞功能紊亂、碘攝入、環(huán)境因素等。AITD 是成人甲狀腺功能減退最常見的原因，臨床表現(xiàn)從僅存在甲狀腺抗體異常緩慢發(fā)展為亞臨床甲狀腺功能減退及嚴重的甲狀腺功能障礙。

PCOS 與AITD 都會發(fā)生代謝綜合征，導致肥胖、糖尿病和心血管系統(tǒng)疾病以及不孕癥等，嚴重影響患者的身心健康。PCOS 患者體內(nèi)存在多種自身免疫性抗體，如抗胰島細胞抗體、抗核抗體、抗sM 抗體以及針對卵巢和甲狀腺的抗體等，提示PCOS 也是一種非器官特異性自身免疫性疾病。國外薈萃分析結果發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者甲狀腺炎的發(fā)病率顯著高于對照組，PCOS 與AITD 兩者發(fā)病有顯著相關性，PCOS與AITD 之間可能存在共同的遺傳及免疫背景［1-3］。現(xiàn)就PCOS與AITD的相關性綜述如下。

1 PCOS合并AITD的流行病學情況

亞臨床甲狀腺功能減退在PCOS的婦女中很常見，患病率 為 10%～25%。 Romitti 等［2］對 1 210 例 PCOS 女 性 和987 例健康女性進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，AITD 的發(fā)病率分別為26.03%和9.72%，與對照組相比，PCOS 組婦女的AITD 患病風險顯著增加（OR=3.27），尤其在亞洲PCOS 人群中，AITD風險明顯較高（OR=4.56，95%CI2.47～8.43）。Ding 等［4］將692例PCOS和540例健康對照進行meta分析，結果顯示，促甲狀腺激素（TSH）≥2.5 mIU/L 時與對照組比較，PCOS 婦女的亞臨床甲狀腺功能減退風險OR為2.87（95%CI1.82～9.92），將 TSH 截斷值設定為≥4 mIU/L 時，OR增加至3.59，這提 示 亞 甲 狀 腺 功 能 減 退 與 PCOS 密 切 相 關 。 Du 和 Li［1］對PCOS 與AITD 的相關性進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者中橋本甲狀腺炎的患病率顯著高于對照組，其血清TSH 水平、抗甲狀腺球蛋白和抗甲狀腺過氧化物酶陽性率均顯著高于對照組；PCOS群體中TSH 水平在4.2～10.0 mIU/L 之間的亞臨床甲狀腺功能減退患病率范圍11.3%～30.3%（平均值20.3%），比非PCOS 患者（平均值6.2%，范圍1.9%～8.75%）高出3 倍以上；此外，在PCOS 患者中，甲狀腺回聲降低（橋本甲狀腺炎的典型超聲表現(xiàn)）比非PCOS 患者更常見（平均值分別為 29.0% 和 9.0%）。最近 Ho 等［3］對共 4 931 例橋本甲狀腺炎和Graves 病的患者進行分析發(fā)現(xiàn)，AITD 患者的PCOS 風險高于對照組（OR=1.39，95%CI1.07～1.71），并且此群體中的PCOS 合并癥如糖尿病、血脂異常、心臟動脈疾病的風險較高。

與此同時，也有研究結果不同，Novais等［5］對PCOS患者的AITD 的發(fā)病風險進行調查發(fā)現(xiàn)，PCOS患者和非PCOS患者AITD 的患病率分別為43.1%和26.2%，但是在去除體質量和胰島素抵抗的影響因素后，兩組的患病風險差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；因此，他們認為體質量和胰島素抵抗可能是AITD 發(fā)病的獨立危險因素。Kim 等［6］的研究也發(fā)現(xiàn)，AITD 在PCOS 群體中的患病風險與對照組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但其中AITD 患者的肥胖和胰島素抵抗指數(shù)顯著高于非AITD患者。然而，之前Nisar等［7］的研究發(fā)現(xiàn)，非肥胖型 PCOS 合并 Graves 病患者，T3、T4 水平均升高，攝碘率增加；他們認為PCOS 與Graves 病的共存并非偶然，PCOS 發(fā)病機制除胰島素抵抗之外可能還存在其他機制，如遺傳因素、免疫機制等，尤其是對于非肥胖型的PCOS患者。

2 PCOS合并AITD的可能機制

2.1 遺傳因素 目前研究認為，PCOS 是某些遺傳基因與環(huán)境因素相互作用所致，發(fā)病呈家族聚集性。通過對雙胎PCOS 發(fā)病率進行分析發(fā)現(xiàn)，PCOS 可能為常染色體顯性遺傳或性染色體連鎖顯性遺傳，屬于多基因遺傳，不完全遵守孟德爾遺傳定律。PCOS 群體具有高度異質性，家族遺傳可表現(xiàn)為遺傳其中某些部分特征，僅表現(xiàn)出部分表型［8］。荷蘭的雙胎PCOS 調查分析發(fā)現(xiàn)，單卵雙胎姐妹PCOS 發(fā)病風險是72%，雙卵雙胎姐妹PCOS 發(fā)病風險是38%，這表明PCOS 發(fā)病機制中有顯著的遺傳成分［8］。參與PCOS 發(fā)生的基因主要與胰島素信號通路異常、慢性炎癥、生殖激素合成紊亂有關，如胰島素基因、胰島素受體基因和受體底物基因、白細胞介素家族成員基因、促卵泡激素（FSH）及黃體生成素（LH）受體基因、性激素結合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）基因、轉化生長因子 β（transforming growth factor-β，TGF-β）、纖維蛋白3（fibrillin 3，F(xiàn)BN3）和維生素 D 受體基因等［9-10］。將來會有更多的PCOS 易感基因被發(fā)現(xiàn)，有助于我們理解與PCOS 病因相關的途徑和過程，并揭示了PCOS相對同質的遺傳基礎。

與PCOS 相似的是，AITD 亦表現(xiàn)出強烈的家族聚集現(xiàn)象［11-12］。Hansen等發(fā)現(xiàn)70%以上的甲狀腺抗體陽性可歸于遺傳因素，60%的橋本氏甲狀腺炎患者一級親屬中可觀察到甲狀腺抗體陽性，橋本氏甲狀腺炎患者單卵雙胎的發(fā)病風險是55%，這些結果均有力支持AITD 易感性具有顯著的遺傳成分。候選基因病例對照研究發(fā)現(xiàn)，與AITD 發(fā)生發(fā)展相關的基因主要是參與編碼炎癥、免疫反應調節(jié)或甲狀腺特異性相關蛋白的基因變體，如人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-DR、細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA4）、分化簇抗原40（CD40）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受體22 型（protein tyrosine phosphatase non receptor type 22，PTPN22）、白 細 胞 介 素 -4（interleukin 4，IL-4）、IL-2 受 體 - α（interleukin 2 receptor-α，IL2R-α）、促甲狀腺激素受體（thyrotropin receptor，TSHR）、信號轉導和轉錄激活因子3（signal transducers and activators of transcription-3，STAT3）和維生素D 受體基因，但在不同個體及不同類型之間存在一些遺傳差異。然而，與PCOS 類似，AITD 易感性的候選基因篩選及復制仍很受限，該兩種疾病的發(fā)病機制認識仍需要大量數(shù)據(jù)驗證。

最近的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，3 種基因多態(tài)性可能在PCOS 和AITD 的發(fā)病中發(fā)揮作用，它們是調節(jié)轉化生長因子β 活性和調節(jié)性T細胞水平的原纖維蛋白3基因多態(tài)性、促性腺激素釋放激素受體（gonadotropin releasing hormone receptor，GnRH-R）基因多態(tài)性和代表雌二醇羥基化的CYP1B1 基因多態(tài)性，維生素D 受體基因缺陷導維生素D 缺乏也可能參與了 AITD 和 PCOS 的發(fā)病機制［13-14］。總之，PCOS 與 AITD均由多種易感基因參與，兩者相關的基因大部分為非特異性，可能存在交叉重疊。未來研究可能會發(fā)現(xiàn)更多的兩者共同的易感基因。

2.2 性激素紊亂 臨床工作中發(fā)現(xiàn)，成年女性較男性發(fā)生自身免疫性疾病的比率更高，女性發(fā)生自身免疫性疾病與性激素水平升高有關。雌激素可增加B 細胞活性，降低T細胞活性，促進IL 的合成參與免疫反應；而孕激素可以抑制IL-6 合成以減少外周抗體的產(chǎn)生，并抑制巨噬細胞、CD4+T 細胞增殖和Th1 細胞反應的能力，從而抑制免疫反應。PCOS 患者經(jīng)常出現(xiàn)無排卵周期，其孕激素水平較低，雌激素/孕酮比值較高，這可能增加其對自身免疫性疾病的易感性。同時，PCOS 患者孕激素相對缺乏，可能導致其免疫系統(tǒng)的過度刺激，從而自身免疫性疾病的易感性增加，導致 AITD 易感性增加。Arduc 等［15］研究證實，PCOS 患者的雌、孕激素比率與其血清甲狀腺過氧化物酶抗體濃度有關。

Cai 等［16］對 800 例 PCOS 患者研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者血清TSH 水平高于正常人群，且TSH 水平與高雄激素表型相關。近期有研究顯示，高雄激素型PCOS患者TSH水平高于非高雄激素型PCOS患者，但兩者自身免疫性甲狀腺疾病發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）［17］。我們推測，PCOS、高雄激素血癥與甲狀腺功能之間可能存在相關性。有研究認為，機體甲狀腺功能發(fā)生減退時，泌乳素分泌增加使得LH 脈沖式分泌紊亂、性激素結合球蛋白合成下降、雌激素外周代謝紊亂、卵巢雄激素生成增加［13，18］。亦也有研究認為，甲狀腺功能異常由胰島素抵抗介導，而雄激素增加又會加重胰島素抵抗，進一步導致甲狀腺功能異常。可見，甲狀腺疾病可能與PCOS患者的性激素紊亂有關，但就兩者相互作用機制及臨床結果等尚有爭議。

2.3 自身免疫 Th細胞分化亞群參與PCOS 患者的免疫反應。Th1 細胞分泌IL-2、IL-12、IL-15、α-干擾素和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α，參與細胞免疫和宿主對細胞內(nèi)病原體的防御。Th17 細胞產(chǎn)生IL-17、IL-21和IL-22，參與宿主防御和組織修復反應，誘導局部炎性反應。Treg 細胞表達IL-10 和轉化生長因子-β，可抑制CD4+T、CD8+T、B 細胞、自然殺傷細胞以及樹突狀細胞的功能，發(fā)揮免疫抑制作用。Th2 細胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13，負責輔助參與體液免疫，對巨噬細胞的活化有抑制作用。Nasri 等［19］的研究結果顯示，PCOS 患者外周血中 Th1、Th17 細胞增加，Treg 細胞和 Th2 細胞減少，提示PCOS 患者易發(fā)生不孕，可能是因其T 淋巴細胞異常導致的免疫應答紊亂所致。Treg 細胞在妊娠調節(jié)過程中起著重要的作用，PCOS 患者Treg 細胞減少，細胞因子作用異常可能影響了胚胎植入，以及在妊娠維持過程中發(fā)生免疫耐受失衡，導致其發(fā)生不孕以及妊娠不良結局。Krishna 等［20］研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者卵泡期外周血Treg 細胞數(shù)量減少，Treg 細胞在體內(nèi)的免疫抑制作用減小，而Th17 細胞數(shù)量增加，Th17 細胞分泌的炎癥因子增多，加重了其自身的胰島素抵抗、血脂紊亂等一系列代謝異常。PCOS 患者機體處于低度慢性炎癥狀態(tài)，其外周血C 反應蛋白水平升高，另外，IL-6、IL-17、TNF-α、單核細胞趨化蛋白-1、纖溶酶原激活物抑制劑水平也有升高，機體的低度慢性炎性反應與胰島素抵抗相互促進，誘導PCOS 的發(fā)生，并加重PCOS 患者的內(nèi)分泌紊亂。

目前研究結果發(fā)現(xiàn)，T淋巴細胞亞群及細胞因子功能紊亂在AITD 發(fā)病中也起了重要作用，其中有多種細胞因子參與，并直接靶向甲狀腺濾泡細胞，參與免疫應答和炎性反應。橋本甲狀腺炎和毒性彌漫性甲狀腺腫患者外周血Th17 增 加 ，IL-17 水 平 明 顯 升 高 ，Th17 細 胞 紊 亂 可 能 是AITD 的發(fā)病機制之一。Faustino 等［21］的研究發(fā)現(xiàn)，γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）可導致甲狀腺球蛋白降解，釋放致病性的甲狀腺球蛋白肽，誘發(fā)AITD。AITD 患者循環(huán)IFN-γ誘導趨化因子CXCL10 高表達，CXCL10 被認為是甲狀腺炎癥嚴重程度的標志，CXCL10升高導致甲狀腺破壞和甲狀腺功能減退。國內(nèi) Deng 等［22］的研究表明，PCOS 婦女血清CXCL10 濃度升高，似乎與PCOS 的炎癥和胰島素抵抗狀態(tài)相關。因此，PCOS 與AITD 的發(fā)病中均有T 淋巴細胞和多種細胞因子參與，PCOS 患者T 淋巴細胞紊亂，體內(nèi)低度慢性炎癥狀態(tài)，導致患者免疫易感，誘發(fā)AITD，甲狀腺功能異常又加重了PCOS患者的胰島素抵抗及生殖功能紊亂。

2.4 維生素D 近年來越來越多的國內(nèi)外學者開始注重研究維生素D 在免疫系統(tǒng)中的作用，維生素D 可以調節(jié)免疫系統(tǒng)，影響T、B 淋巴細胞等的增殖和分化。尤其在自身免疫系統(tǒng)疾病中，維生素D 缺乏導致鈣穩(wěn)態(tài)改變，可能與自身免疫性疾病的發(fā)病率較高有關，例如風濕及類風濕性疾病、I 型糖尿病等。Lazúrová 等［23］的研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者血清維生素D 水平較對照組顯著偏低，維生素D 降低與血清雄激素水平升高相關，維生素D 補充治療可以改善維生素D 缺乏的PCOS患者的代謝參數(shù)和卵巢功能，降低其雄激素水平。Karada 等［24］的研究也發(fā)現(xiàn)，補充維生素 D 可以改善維生素D 缺乏的PCOS婦女的胰島素敏感性，并且降低其雄激素水平，但對維生素D 缺乏的非PCOS患者沒有上述作用。由此可見，維生素D 可能在PCOS發(fā)生發(fā)展中起了重要作用。

目前研究發(fā)現(xiàn)，AITD 與維生素D 缺乏也有關。Muscogiuri 等［25］研究發(fā)現(xiàn)，與單純 PCOS 患者相比較，PCOS合并AITD 患者的25-羥維生素D水平顯著較低。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前AITD 患者的血清維生素D 水平明顯較低，絕經(jīng)前婦女維生素D 缺乏和不足與AITD 顯著相關［26］。基于這些研究結果我們推測，維生素D 在PCOS 及AITD 的發(fā)病中均發(fā)揮了一定作用，但其作用機制以及維生素D 介導的兩者之間的相互關系尚需要前瞻性的研究，以證實維生素D 是否可以改善人體的免疫狀態(tài)，為輔助治療PCOS及AITD提供新的思路。

2.5 胰島素抵抗與肥胖 胰島素抵抗是PCOS 發(fā)生的病理生理基礎［27］。PCOS 患者易合并甲狀腺功能減退是否與胰島素抵抗有關目前尚有爭議。Karak?se 等［28］研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 群體中AITD 的發(fā)病率較高，與PCOS 患者的空腹胰島素和胰島素抵抗指數(shù)（水平升高有關，使用二甲雙胍治療后PCOS患者的胰島素抵抗得到改善，甲狀腺結節(jié)的體積也有縮小。由此推測，胰島素抵抗對AITD 可能有影響。Pergialiotis等［29］對2 341例PCOS患者進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與甲狀腺功能正常的PCOS患者相比，合并亞臨床甲狀腺功能減退的PCOS患者空腹血糖，空腹胰島素水平以及激素水平（包括SHBG、FSH、LH 及其比值）差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），而胰島素抵抗指數(shù)及脂代謝水平有輕度改變，這些輕微的變化在短期內(nèi)與臨床無關，其長期影響尚未得到證實。我們的研究團隊發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者的糖脂代謝與血清TSH、三碘甲狀腺原氨酸和四碘甲狀腺原氨酸水平有關，推測糾正甲狀腺功能可能會減輕PCOS患者的糖代謝紊亂［30］。然而，各研究結果不同，可能與地域差異、研究人群、抽樣誤差等因素有關，也可能與采用的胰島素抵抗及甲狀腺功能減退診斷標準不同有關。

肥胖可能是AITD 與PCOS之間另一個相互影響的重要因素。肥胖作為PCOS 最常見的合并癥，加重了PCOS 患者的胰島素抵抗和炎性反應，并增加其瘦素分泌。而瘦素可促進下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素，并且可通過上調效應T細胞和下調T細胞介導自身免疫，從而直接和間接影響甲狀腺功能。由此推測，肥胖可能會影響PCOS患者的甲狀腺功能，但其病理生理機制尚未明確。國內(nèi)岳芳芝等［31］研究發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者中甲狀腺功能減退組的內(nèi)臟脂肪指數(shù)顯著高于甲狀腺功能正常組，并且發(fā)現(xiàn)PCOS患者的TSH水平與內(nèi)臟脂肪指數(shù)呈正相關，提示PCOS合并甲狀腺功能減退患者的內(nèi)臟脂肪增多，但是對于甲狀腺功能減退與內(nèi)臟脂肪增多，孰為因果尚需深入探討。

2.6 其他機制 目前研究認為，甲狀腺激素受體和TDHR 在人子宮內(nèi)膜、卵巢組織中均有表達，甲狀腺激素可能參與子宮內(nèi)膜生理功能，并影響卵巢功能。有動物實驗發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素可以作用于牛卵母細胞及支持細胞上的甲狀腺素受體，支持胚胎發(fā)育。臨床工作中也常見甲狀腺功能減退易發(fā)生不孕和不良妊娠結局的病例。下丘腦-垂體-甲狀腺軸與下丘腦-垂體-卵巢軸之間存在相互影響，甲狀腺激素與雌激素之間在中樞和外周均可能存在相互作用。而對于PCOS 患者，外周激素水平改變，在中樞和外周對甲狀腺的影響尚需要深入研究。另外，研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者長期存在腸道菌群失調［32］，可導致淋巴細胞紊亂，Th1和/或Th17 細胞之間的平衡破壞，免疫系統(tǒng)激活，加重慢性炎性反應，誘發(fā)AITD等自身免疫性疾病的發(fā)生。

3 PCOS合并AITD的臨床干預

近年來，關于PCOS患者胰島素抵抗治療對甲狀腺功能的影響研究越來越多。Krysiak 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，使用二甲雙胍治療可以顯著降低亞臨床甲狀腺功能減退癥患者的血清TSH 水平，而其血清甲狀腺激素水平、催乳素水平，以及甲狀腺炎患者的抗體滴度沒有明顯改變。Alahmadi等［34］的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍提取物是通過抗氧化機制改善PCOS 大鼠甲狀腺功能和組織學結構。但對于二甲雙胍治療對甲狀腺功能影響的機制尚需要深入研究，特別是對于PCOS合并AITD的情況，需要繼續(xù)探索。

甲狀腺功能異常會影響機體代謝，易發(fā)生胰島素抵抗，從而促進PCOS 的發(fā)生發(fā)展。然而目前關于PCOS 合并AITD 予甲狀腺激素補充治療對卵巢功能影響的研究比較少，以期待更多的研究報道。Trummer 等［35］研究發(fā)現(xiàn)，對于合并亞臨床甲狀腺功能減退的PCOS 患者予甲狀腺激素補充治療后，患者的收縮壓、體質量指數(shù)、TSH、高密度脂蛋白水平與未治療患者相比，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），認為PCOS 易合并亞臨床甲狀腺功能減退與代謝異常有關，并主張為PCOS 患者積極篩查甲狀腺功能并進行干預。

綜上所述，AITD 在PCOS 人群中發(fā)病率比普通人群更高，伴有AITD 的PCOS 患者激素水平、血脂水平、胰島素抵抗程度和肥胖等方面會受到更嚴重的影響。然而，目前關于PCOS與AITD 的并存以及連接兩者的病理生理學途徑尚未得到廣泛研究，這與這兩種疾病的病因復雜以及PCOS群體的異質性有關。PCOS 患者T 淋巴細胞紊亂、體內(nèi)低度慢性炎癥狀態(tài)、性激素失調、維生素D 缺乏以及胰島素抵抗等，導致患者免疫易感，易誘發(fā)AITD。甲狀腺功能異常又加重了PCOS內(nèi)分泌紊亂及代謝異常。兩者可能互為因果，關系錯綜復雜，但數(shù)據(jù)尚不充分，尚需要深入詳細的研究。建議臨床對PCOS患者檢測甲狀腺功能及相關抗體，以盡早發(fā)現(xiàn)AITD 并及時干預，可能對PCOS 的管理和治療有所幫助，以期降低近遠期并發(fā)癥，改善臨床預后。