阿帕替尼聯合多西他賽治療晚期非小細胞肺癌療效和安全性的Meta 分析

劉志堅，劉海燕，宿抱玉

（1.山東第一醫科大學/山東省醫學科學院，山東 泰安 271000；2.山東第一醫科大學第二附屬醫院腫瘤科，山東 泰安 271000）

肺癌（lung cancer）是目前全球發病率和病死率最高的惡性腫瘤之一，根據其病理學特征可分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）與小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）兩類，而非小細胞肺癌患者占所有肺癌患者80%～85%[1]。由于肺癌早期臨床表現缺乏特異性，大部分患者在確診時已處于晚期。既往非小細胞肺癌主要治療方法主要有手術、化療、放療，但遠期效果較差，效果難以令人滿意。隨著精準醫學及分子生物學研究的不斷深入，靶向和免疫治療越來越多的應用于非小細胞肺癌的治療中，為肺癌患者帶來了更多的生存獲益。其中非小細胞肺癌抗血管生成治療是近年來肺癌治療領域的熱點。血管內皮生長因子（血VEGF）和血管內皮生長因子受體（VEGFR）是血管生成中的重要蛋白[2]，阿帕替尼是一種國產新型小分子血管內皮生長因子抑制劑，主要抑制VEGFR-2 靶點，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[3]。多西他賽是NSCLC 治療標準化療藥物，目前有研究肯定了阿帕替尼聯合化療用于晚期NSCLC 治療的療效[4]。且已有研究指出阿帕替尼聯合紫杉醇類化療藥物可增加其對于腫瘤治療效果[5]，一些臨床研究報道了阿帕替尼聯合多西他賽治療NSCLC 具有可觀的療效及安全性[6-16]，但由于缺乏大型臨床試驗及研究方法等多方面限制，目前缺少有力的臨床證據。本文旨在通過統計學方法，分析阿帕替尼聯合多西他賽治療晚期非小細胞肺癌的療效及安全性，為臨床實踐應用提供循證學參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：①研究類型:國內外數據庫中發表的關于阿帕替尼聯合多西他賽治療NSCLC 的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法；語種限于中英文；②研究對象：已確診Ⅲ及Ⅳ晚期NSCLC 患者；年齡、性別、驅動基因突變情況不限；③干預措施：試驗組患者給予阿帕替尼聯合多西他賽治療，對照組患者給予常規化療治療；④結局指標：主要結局指標：客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR），次要結局指標：不良反應發生情況(高血壓、肝功能異常、手足綜合征、蛋白尿、胃腸道反應、咯血等)。排除標準：非隨機對照試驗；無法獲得摘要或全文的文獻；數據缺數或無法提取完整數據；重復發表文章、綜述、個案報道、動物實驗等。

1.2 文獻檢索 檢索中國期刊文獻數據庫（CNKI）、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Cochrane Library、EMbase 數據庫，檢索時限為建庫以來。中文主要檢索詞為“阿帕替尼”“甲磺酸阿帕替尼”“艾坦”“多西他賽”“晚期非小細胞肺癌”“進展期非小細胞肺癌”“隨機對照試驗”等；英文主要檢索詞為“Apatinib”“Docetaxel”“Advanced non-small cell lung cancer”“Advanced nonsmall cell lung carcinoma”“NSCLC”“randomized controlled trial”等。

1.3 文獻篩選及數據提取 由2 名研究者應用Excel及NoteExpress 軟件獨立對文獻進行篩選及數據提取，如有分歧則通過咨詢第3 方相關專家決定，如有缺少原始資料情況，與文獻作者取得聯系并搜集相關資料。

1.4 文獻質量評價 通過“Cochrane 系統評價手冊”評價納入文獻質量。評價項目包括下列6 個方面：隨機方法應用、是否隱蔽分組、盲法應用情況、結局數據是否完善、選擇性報告研究結果以及其他偏倚來源。總結納入研究結局指標的偏倚風險。

1.5 統計學方法 應用RevMan5.3 軟件進行Meta 分析。首先對所納入研究通過卡方檢驗進行異質性檢驗：當P＜0.10，I2＞50%，表明研究間存在統計學異質性，應用隨機效應模型，若異質性較為明顯，則采用亞組分析、敏感性分析或Meta 回歸查找異質性來源；當P＜0.10，I2＞50% 采用固定效應模型進行分析。應用相對危險度（RR）作為效應指標，并采用95%置信區間（IC）進行估算。P＜0.05 時有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索文獻后獲得67 篇文獻；去除重復文獻后，獲得文獻33 篇；通過閱覽文章題目和摘要及排除綜述、動物實驗、個案報道等文獻后，獲得文獻12 篇；閱讀全文后最終納入11 篇文獻[6-16]。

2.2 納入研究的基本信息 最終納入11 篇中文文獻，共納入791例診斷為晚期非小細胞肺癌的患者，試驗組共396例患者，對照組為395例患者；所納入患者中多數病理分型為肺腺癌，較少部分為肺鱗癌；所有患者均為中國人。納入文獻基本信息見表1。

表1 納入文獻的基本信息

表1 （續）

2.3 納入文獻質量學評價 納入11 篇文獻中，共有5篇文獻描述隨機分組具體方法，均為隨機數字表法；11 項研究均未使用盲法；所有研究中均未報到研究失訪人員；所有研究相關結局數據均完整，未報道缺失數據；所有研究無選擇性報告研究結果，其他偏倚不存在風險。

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 ORR 本研究納入11 篇文獻全部報道了客觀緩解率ORR，各研究間異質性檢驗（P=0.26，I2=19%）提示研究間異質性較小，采用固定效應模型，Meta 分析結果顯示試驗組ORR 優于對照組，差異有統計學意義 [（RR=1.77，95%IC：1.46～2.15），P＜0.05]，見圖1。

2.4.2 DCR 本研究納入11 篇文獻全部報道了疾病控制率DCR，各研究間異質性檢驗（P=0.18，I2=28%）提示研究間異質性較小，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示試驗組的DCR 優于對照組，差異有統計學意義[（RR=1.49，95%IC：1.33～1.66），P＜0.05]，見圖2。

2.4.3 安全性評價 本研究所納入全部11 項研究均報道了不良反應發生情況，綜合各項不良反應的Meta 分析結果，骨髓抑制、肝功能異常及口腔黏膜炎兩組間的差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

2.4.4 發表偏倚分析 本研究主要以客觀緩解率ORR 及疾病控制率DCR 為主要結局指標，故僅對于ORR 及DCR 進行發表偏倚的分析，Meta 分析漏斗圖結果顯示本研究ORR 及DCR 漏斗圖較為集中，僅極少數研究在95%可信區間之外，提示本研究發表偏倚較小，發表偏倚漏斗圖見圖3。

圖1 阿帕替尼聯合多西他賽治療晚期非小細胞肺癌ORR Meta 分析森林圖

圖2 阿帕替尼聯合多西他賽治療晚期非小細胞肺癌DCR Meta 分析森林圖

表2 安全性評價Meta 分析結果

圖3 Meta 分析發表偏倚漏斗圖

3 討論

近年來，隨著精準醫學的普及和抗腫瘤靶點的不斷研發，越來越多的分子靶向藥物應用于臨床。對于驅動基因陽性非小細胞肺癌，目前已有吉非替尼、厄洛替尼等多種EGFR-TKI 藥物應用于臨床。但目前驅動基因陰性非小細胞肺癌治療方案仍然以含鉑雙藥化療為主，疾病進展后二線及三線缺少有效的藥物治療。阿帕替尼是我國原研小分析靶向抗腫瘤血管生成藥物，其主要作用靶點為VEGFR-2，通過抑制血管內皮生長因子與其受體結合，起到抗腫瘤作用[17]。在Zhang L 等[18]研究中，二線治療失敗的晚期NSCLC 患者按照2∶1 比例分配至阿帕替尼組與安慰劑組中，結果顯示阿帕替尼組ORR 及PFS顯著高于安慰劑組。多西他賽是治療肺癌經典化療藥物之一，其作用機制是增強微管蛋白聚合[19]，抑制微觀解聚，以此形成較為牢固的非功能型微觀束，破壞細胞有絲分裂，起到抑制腫瘤細胞生長的作用[20]。王莎莎等[5]研究表明，阿帕替尼聯合紫杉醇類藥物較阿帕替尼單藥或紫杉醇類單藥療效更佳，其原因可能是在應用紫杉醇化療后，腫瘤負荷降低，抑制VEGFR-2 濃度上調，降低循環內皮細胞的產生，從而導致腫瘤細胞凋亡增加，腫瘤血管生成減少，增加抗腫瘤血管的作用。但目前阿帕替尼聯合多西他賽治療晚期非小細胞肺癌仍缺少大型臨床試驗數據，本研究采用Meta 分析方法阿帕替尼聯合多西他賽治療晚期非小細胞肺癌的療效及安全性，初步探討其臨床應用價值。

本項研究以DCR 及ORR 作為主要評價指標，評估阿帕替尼聯合多西他賽的近期療效。Meta 分析結果顯示，阿帕替尼聯合多西他賽組治療晚期NSCLC 的ORR 優于多西他賽單藥治療組，阿帕替尼聯合多西他賽組治療晚期NSCLC 的DCR 同樣優于多西他賽單藥治療組，提示阿帕替尼聯合多西他賽治療晚期NSCLC 有更優異的近期療效。在不良反應方面，本次Meta 分析結果提示阿帕替尼聯合多西他賽較多西他賽組高血壓、消化道反應、手足綜合征及出血發生率較高，但絕大多數為一級及二級不良反應，無患者因發生不良反應退出治療，提示阿帕替尼聯合多西他賽不良反應總體耐受可。總之，阿帕替尼聯合多西他賽能使晚期NSCLC 患者獲益。

本研究存在已下局限性：①本研究納入文獻質量一般，且納入文獻數較少，部分文獻未說明隨機對照方法，采用盲法、分配隱藏方法文獻較少，增加了選擇偏倚風險；②納入文獻中，阿帕替尼及多西他賽使用劑量不一致，可能會對研究結果產生影響；③本研究納入所有文獻入組患者均為中國患者，研究結果對于國外人群是否適用存在不確切性。由于目前已發表文獻存在質量一般、入組患者較少、設計存在缺陷等缺點，需要有更多的關于阿帕替尼聯合多西他賽治療晚期NSCLC 設計合理、數據全面的高質量研究報道，以獲取更為嚴謹的統計學數據指導臨床。

綜上所述，阿帕替尼聯合多西他賽治療晚期NSCLC 療效較好，不良反應總體耐受可，可能成為晚期NSCLC 治療方案之一。隨著當前精準治療及聯合治療理念的不斷發展，期待更多關于阿帕替尼聯合多西他賽治療晚期NSCLC 高質量臨床研究及統計學分析，為臨床應用阿帕替尼聯合多西他賽提供更多循證醫學證據，進而為非小細胞肺癌患者帶來更多的生存獲益。