胰島素強(qiáng)化降糖治療對(duì)AMI 伴高血糖患者心室重構(gòu)及血清炎性因子影響的Meta 分析

李 亞，宋大慶，韓翔宇，肖立運(yùn)，王 冉，王 健

（1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272067；2.濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院急診內(nèi)科，山東 濟(jì)寧 272011）

近年來急診介入治療及二級(jí)預(yù)防的迅速發(fā)展，極大了的降低急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但急性心肌梗死后心室收縮功能障礙仍有較高的發(fā)生率，且與AMI 患者死亡率增加相關(guān)。FAST-MI 調(diào)查顯示[1]，急性梗死后約有37.5%的患者發(fā)生心力衰竭，且與無心衰的AMI 患者相比，發(fā)生心衰患者的住院期間及1 年的死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加。研究顯示[2]，非糖尿病患者AMI 并發(fā)應(yīng)激性高血糖（SH）的概率高達(dá)25%～50%，及時(shí)的降糖治療可顯著降低AMI 患者并發(fā)癥的發(fā)病率，改善患者臨床預(yù)后。但目前對(duì)AMI 伴高血糖患者最佳血糖控制目標(biāo)及早期給予胰島素強(qiáng)化降糖治療方案對(duì)患者臨床預(yù)后及生存率的影響尚無定論，故本研究對(duì)胰島素強(qiáng)化降糖治療AMI 合并高血糖患者心室重構(gòu)及炎性因子等指標(biāo)行Meta 分析，旨在為臨床此類患者的治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普，CBM、PubMed 及The Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫，全面檢索自建庫至2020 年10 月15 日關(guān)于胰島素強(qiáng)化降糖治療AMI 的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）的文獻(xiàn)，檢索策略為主題詞加自由詞，中文檢索主題詞包括“急性心肌梗死+胰島素+血糖”，自由詞為“急性心梗、急性冠脈綜合征、急性ST 段抬高型心肌梗死、急性非ST 段抬高型心肌梗死、強(qiáng)化胰島素、強(qiáng)化降糖、嚴(yán)格降糖、嚴(yán)格胰島素、應(yīng)激性高血糖”等；英文檢索關(guān)鍵詞包括“Myocardial Infarction、Insulin、Blood Glucose”，自由詞為“Infarction，Myocardial、Infarctions，Myocardial、Myocardial Infarctions、Myocardial Infarct、Infarct，Myocardial、Infarcts，Myocardial、Myocardial Infarcts；Insulin，Regular、Regular Insulin、Soluble Insulin、Insulin，Soluble、Sodium Insulin、Insulin，Sodium、Novolin、Iletin 及 Blood Sugar、Sugar，Blood、Glucose，Blood”；同時(shí)，手工納入相關(guān)的研究，以期盡可能獲取該研究相關(guān)的全面資料。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）；②研究對(duì)象：根據(jù)指南診斷為AMI 的患者，入院隨機(jī)血糖升高，無論是否合并糖尿病，其性別、年齡、其他合并癥不限；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組胰島素強(qiáng)化控制血糖（空腹＜7 mmol/L），對(duì)照組常規(guī)降糖處理（空腹7～11.7 mmol/L）；其他藥物治療不做具體要求；④結(jié)局指標(biāo)：? 心室重構(gòu)指標(biāo)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室收縮末期容積指數(shù)（LVESVI）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）及心肌灌注、無復(fù)流（NR）等指標(biāo)；? 血清炎性因子：HS-CRP、TNF-α 水平；? AMI 伴高血糖患者短期及長期MACE 發(fā)生率；? 低血糖指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：? 綜述、薈萃分析、回顧性分析、會(huì)議論文、動(dòng)物及細(xì)胞試驗(yàn)；?非隨機(jī)對(duì)照研究；? 對(duì)照組為未行降糖治療；? 無主要結(jié)局指標(biāo)或不能獲取詳細(xì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 根據(jù)檢索策略，將檢索到的全部文獻(xiàn)使用EndNote 軟件查重并剔除；2 名研究人員根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選評(píng)價(jià)及對(duì)最終納入的文獻(xiàn)提取數(shù)據(jù)，產(chǎn)生分歧時(shí)，請(qǐng)第3 名專業(yè)人員最終裁決。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用改良Jadad 量表對(duì)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，由兩名研究人員分別根據(jù)量表指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分，共計(jì)7 分，≥4 分為高質(zhì)量，＜3 分為低質(zhì)量；意見不統(tǒng)一時(shí)由第3 名研究者介入并裁決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用STATA 16.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及95%CI表示；文章的異質(zhì)性用I2值表示，根據(jù)I2采用固定效應(yīng)模型（I2≤50%）或隨機(jī)（I2＞50%）效應(yīng)模型，并進(jìn)一步用Stata 16.0 軟件行敏感性分析評(píng)價(jià)研究結(jié)果的穩(wěn)定性，漏斗圖及Egger's 進(jìn)行偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)檢索策略及納排標(biāo)準(zhǔn)，初步檢索文獻(xiàn)5536 篇，瀏覽標(biāo)題及摘要后排除5458 篇，閱讀全文78 篇，最終納入13 篇RCT研究[3-15]，共計(jì)2013例患者，其中試驗(yàn)組856例，對(duì)照組1111例。納入研究基線特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

表1 納入研究基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

表1 （續(xù)）

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 心室重構(gòu)指標(biāo) ①LVEF：6 篇文獻(xiàn)報(bào)道了AMI并高血糖患者治療后LVEF 指標(biāo)，共計(jì)634例患者；隨機(jī)效應(yīng)模型（I2=54.1%，P=0.054）分析：胰島素強(qiáng)化降糖可以顯著提高AMI 并高血糖患者短期及長期的LVEF[WMD=5.60，95%CI（4.16，7.03），P＜0.01]，見圖1；②LVESVI 及LVEDD：2 篇研究報(bào)道了LVESVI，3 篇研究報(bào)道了LVEDD，固定效應(yīng)模型分析（I2=3.4%，P=0.375）結(jié)果提示強(qiáng)化胰島素降糖治療能有效降低AMI 并高血糖患者的LVESVI[WMD=-1.34，95CI（-2.43，-0.25），P=0.016] 和LVEDD [WMD=-1.19，95%CI（-2.21，-0.17），P=0.022]，見圖2；③心肌灌注指標(biāo)：2 篇研究報(bào)道了心肌灌注指標(biāo)，隨機(jī)效應(yīng)模型分析（I2=98.8%，P＜0.01）示胰島素強(qiáng)化降糖治療可顯著提高AMI 伴高血糖患者心肌灌注[WMD=2.85，95%CI（1.45，4.21），P＜0.01]；④無復(fù)流指標(biāo)：2 篇研究報(bào)道了AMI 伴高血糖患者行PCI 后無復(fù)流發(fā)生情況，固定效應(yīng)模型分析（I2=0.00%，P=0.96）顯示胰島素強(qiáng)化降糖治療可降低AMI 伴高血糖患者PCI 術(shù)后無復(fù)流發(fā)生率[RR=0.53，95%CI（0.34，0.82），P=0.004]。

圖1 兩組LVEF 指標(biāo)比較的森林圖

圖2 兩組LVESVI、LVEDD 指標(biāo)比較的森林圖

2.2.2 炎性因子指標(biāo) ①HS-CRP：5 篇研究報(bào)道了治療后HS-CRP 水平變化，隨機(jī)效應(yīng)模型分析（I2=96.5%，P＜0.01）顯示，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，胰島素強(qiáng)化降糖治療降低AMI 伴高血糖患者的HS-CRP 水平[WMD=-4.73，95%CI（-6.85，-2.61），P＜0.01]；②TNF-α：2 篇研究報(bào)道了TNF-α，隨機(jī)效應(yīng)模型（I2=63.8%，P=0.096）分析顯示，強(qiáng)化治療組與常規(guī)降糖治療組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-3.69，95%CI（-5.31，-2.07），P＜0.01]。

2.2.3 MACEs 指標(biāo) ①院內(nèi)MACEs 指標(biāo)：共有7 篇研究報(bào)道了住院期間的MACE%，固定效應(yīng)模型（I2=0.0%，P=0.795）分析顯示：兩組心力衰竭發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.79，95%CI（0.56，1.10），P=0.164]；其余指標(biāo)包括兩組住院期間總MACE%[RR=0.49，95%CI（0.32，0.75），P=0.01]、再發(fā)AMI[RR=0.43，95%CI（0.22，0.87），P=0.018]、心律失常[RR=0.63，95%CI（0.51，0.79），P＜0.01]、全因死亡率[RR=0.56，95%CI（0.33，0.94），P=0.028]比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3；②長期MACEs 指標(biāo)：共有5 篇研究報(bào)道了胰島素強(qiáng)化降糖治療AMI 伴高血糖患者長期MACE%情況，固定效應(yīng)模型（I2=12.2%，P=0.320）分析顯示強(qiáng)化胰島素降糖治療可有效改善AMI 伴高血糖患者長期心律失常[RR=0.25，95%CI（0.09，0.71），P=0.009]、心力衰竭[RR=0.26，95%CI（0.11，0.65），P=0.004]的發(fā)生，而患者長期再次AMI[RR=1.05，95%CI（0.63，1.75），P=0.864]、UA [RR=0.88，95%CI（0.55，1.39），P=0.583]、死亡率 [RR=0.94，95%CI（0.58，0.52），P=0.795]未見明顯差異。

2.2.4 低血糖 5 篇研究記錄了胰島素強(qiáng)化降糖治療期間患者低血糖的發(fā)生情況，固定效應(yīng)模型（I2=0.00%，P=0.595）分析顯示強(qiáng)化胰島素降糖治療組低血糖發(fā)生率遠(yuǎn)高于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=3.21，95%CI（1.85，5.65），P＜0.01]。

2.3 發(fā)表偏移分析 以LVEF 指標(biāo)繪制倒漏斗圖，圖形雙側(cè)基本對(duì)稱，可認(rèn)為不存在明顯發(fā)表偏移。行Egger 檢驗(yàn)（P=0.679）及Begger 檢驗(yàn)(P=0.851)結(jié)果均不支持存在發(fā)表偏移，見圖4、圖5。

2.4 敏感性分析 以LVEF、LVESVI、LVEDD、HSCRP 等指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。對(duì)其各研究指標(biāo)所納入文獻(xiàn)逐一剔除，顯示除HS-CRP 外，其余指標(biāo)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果與剔除前無顯著變化，提示結(jié)局穩(wěn)定可靠；而HS-CRP 在剔除保彥昕該篇研究后，合并效應(yīng)量發(fā)生明顯變化，提示HS-CRP 指標(biāo)結(jié)局不穩(wěn)定，需要謹(jǐn)慎解讀。

3 討論

AMI 后引起心室重構(gòu)，當(dāng)前研究認(rèn)為心肌損傷與梗死范圍、局部及全身炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等均參與了這一病理生理過程。而SH 的發(fā)生加劇并惡化這一過程[16]。本研究發(fā)現(xiàn)胰島素強(qiáng)化降糖治療可改善AMI 患者LVEF，降低LVESVI 及LVEDD，提高梗死后心肌灌注水平，抑制心室重構(gòu)，改善心功能的有益作用。冠脈無復(fù)流（NR）現(xiàn)象是影響AMI 患者再灌注治療后臨床結(jié)局的因素之一。研究發(fā)現(xiàn)[17]，細(xì)胞因子水平（主要為TNF-α、IL-6 和IL-18）隨著血糖水平的急性升高而升高，且炎性因子促進(jìn)WBC升高，導(dǎo)致毛細(xì)血管中血小板依賴性血栓形成，這造成NR。本研究顯示胰島素強(qiáng)化降糖治療可抑制AMI 伴高血糖患者炎癥反應(yīng)，降低HS-CRP、TNF-α炎癥因子水平從而降低AMI 患者PCI 術(shù)后NR 發(fā)生。本研究中MACEs 指標(biāo)顯示強(qiáng)化降糖方案可減少AMI 伴高血糖患者再發(fā)AMI、心律失常等并發(fā)癥、降低AMI 患者短期死亡風(fēng)險(xiǎn)，顯示強(qiáng)化降糖治療的有益作用；但心力衰竭指標(biāo)未見明顯差異，考慮或與患者處于AMI 急性期，而短期內(nèi)的降糖治療時(shí)間短，短期內(nèi)無法顯示發(fā)揮這種潛在改善患者心功能的作用。

圖3 兩組住院期間MACEs 比較的森林圖

圖4 LVEF 倒漏斗圖

圖5 LVEF Egger 檢驗(yàn)圖

另有研究顯示[18]，早期強(qiáng)化胰島素策略并沒有伴隨心肌梗死面積的減少，患者的死亡率及再次AMI反而增加，顯示強(qiáng)加降糖的損害作用，這也提示應(yīng)避免低血糖的發(fā)生，以免影響其臨床獲益。但在針對(duì)AMI 患者低血糖與死亡率的研究發(fā)現(xiàn)[19]，AMI 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加僅限于自發(fā)性低血糖的危重患者，而醫(yī)源性低血糖與這種死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加無關(guān)；但研究同時(shí)也強(qiáng)調(diào)臨床仍需警惕發(fā)生低血糖的情況，以免低血糖誘發(fā)高水平的兒茶酚胺對(duì)機(jī)體的不利作用抵消了胰島素強(qiáng)化改善血糖對(duì)患者潛在積極的影響。

本研究的局限性：本研究檢索并未能全面檢索數(shù)據(jù)庫，盡管納入研究均采取了隨機(jī)對(duì)照的研究方式，但樣本量相對(duì)偏小，并可能存在發(fā)表偏倚，一定程度限制了結(jié)論的適應(yīng)性。綜上所述，及時(shí)胰島素強(qiáng)化降糖治療能夠提高AMI 伴高血糖患者LVEF，抑制炎癥反應(yīng)、改善患者的臨床預(yù)后；但降糖過程中仍應(yīng)該注意避免低血糖的發(fā)生，以免掩蓋了胰島素強(qiáng)化治療的有益作用，影響患者的臨床獲益。