基于升階梯治療原則分析重癥急性胰腺炎患者行開腹壞死物清除術的危險因素

段玉靈， 馮贊杰， 范國鑫， 王 磊， 劉康偉， 彭慈軍

1 遵義醫科大學附屬醫院 肝膽外科， 貴州 遵義 563000；2 遵義醫科大學 生物化學與分子生物學教研室， 貴州 遵義 563000

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)是起病迅速，病情兇險，病死率高的常見臨床急腹癥[1]。對SAP患者胰腺周圍的局部并發癥進行及時診斷并采取恰當的外科干預手段是改善SAP患者臨床預后的關鍵[2]。開放胰腺壞死組織清除術(open pancreatic necrosectomy, OPN)是對SAP患者局部并發癥進行干預的經典手術治療方式，然而患者術后仍然具有較高的病死率和并發癥發生率[3-4]，在過去的10年里，由首先經皮穿刺置管引流(percutaneous catheter drainage，PCD)干預胰腺及其周圍的壞死物，在病情依舊不能得到控制時繼續行OPN組成的升階梯外科治療方式(“step-up”治療)，逐步取代了直接OPN成為了較為公認的對SAP進行干預的外科治療方式[5-6]。據研究報道基于“step-up”原則的治療方式與直接行OPN相比具有更低的并發癥發生率[5],且至少約有三分之一的患者在早期PCD干預后病情可以得到有效控制，不需要行額外的壞死物清除術[7]。在疾病早期及時篩選出傾向于外科清創的患者，適時調整導管引流的時間，及時行OPN治療有助于提高患者的整體預后[8]。而導致一部分患者仍然需要OPN治療的影響因素目前暫不明確[9-10]，因此本研究旨在分析基于“step-up”治療原則行外科干預的SAP患者后期需要繼續行OPN的危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2010年1月1日—2018年6月30日在遵義醫科大學附屬醫院被診斷為SAP并行相應外科治療患者的臨床資料，其中行單純PCD治療的SAP患者126例,早期PCD治療后必要時行OPN治療的SAP患者30例，具體篩選過程見圖1。根據后期是否行OPN分為單純PCD組和PCD+OPN組。納入標準：(1)參考中華醫學會制定的《中國急性胰腺炎診治指南(2019年沈陽)》[11]中SAP的診斷標準，即在具備急性胰腺炎臨床癥狀及生化表現的基礎上合并有持續(>48 h)的器官功能衰竭；(2)年齡18～80歲；(3)能較好地配合治療。排除標準：(1)已在外院接受任何外科有創性干預的SAP患者；(2)排除惡性膽道梗阻及慢性胰腺炎急性發作所致SAP；(3)排除既往有腹部手術史的SAP患者；(4)排除資料不完整的患者。

圖1 臨床資料處理流程圖

1.2 治療方法

1.2.1 基于“step-up”治療原則的外科干預 (1)早期保守治療：所有患者在入院時都接受了早期標準化治療，包括補液擴容、腸內及腸外營養、抗生素使用、各器官衰竭的對癥支持治療等。(2)PCD干預：當保守治療無效時，在超聲或CT的引導下行PCD，PCD置管成功后，常規每6 h用0.9%氯化鈉溶液沖洗導管以避免導管堵塞，并在72 h內行CT檢查確認胰周積液減少，臨床癥狀改善則認為PCD成功。如果未見明顯療效，檢查結果提示引流不充分則盡量更換較大的導管或者盡量進行多點穿刺置入多根引流管。(3)OPN干預：當臨床癥狀仍然不緩解，甚至出現多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)及胰周繼發感染，并發胰瘺或者腸瘺等嚴重并發癥則認為是PCD失敗，保守治療無效，應及時行OPN，開腹清除胰周壞死組織后關閉腹腔并常規留置引流管，為后期引流及行腹腔灌洗預備條件。

1.2.2 行PCD的指征 (1)早期保守治療無效主要表現為：①持續發熱；②白細胞計數升高；③惡化或新發的器官功能衰竭；④檢查提示胰腺周圍出現氣體。(2)合并腹腔間隔室綜合征或腹腔壓力持續或者反復>12 mm Hg時。

1.2.3 行OPN的指征 (1)PCD術后出現持續的或加重的膿毒癥(白細胞計數持續處于高水平或者有增高的趨勢；持續/加重的器官功能衰竭，或是新出現的器官功能衰竭)。(2)進展中的膿毒癥。(3)對胰周積液及壞死物引流不充分。(4)患者食欲減退，普通飲食或者腸內營養提供不了足夠的營養，體質量不能增加，出現頑固性的低蛋白血癥。(5)進展中的膿毒癥伴隨發生腸道壞死、腸瘺、腸梗阻等嚴重的并發癥。

1.3 定義 參考中華醫學會制定的《中國急性胰腺炎診治指南(2019年，沈陽)》對急性胰腺炎的診斷、嚴重程度分級、全身并發癥和局部并發癥的定義。

SAP患者入院時合并感染：(1)感染的診斷建立在任何侵入性的操作取得標本的細菌學培養陽性證據；(2)在影像學上明確發現有氣體出現在胰腺及/或周圍的積液中；(3)臨床上出現膿毒血癥或有明確的臨床感染癥狀。

進展中的膿毒癥：患者有間歇性的發熱，白細胞計數較正常值增多或者減少，影像學上顯示胰周壞死物不完全溶解，可能伴隨化膿的引流物經導管排出。

對胰周積液及壞死物引流不充分：更換較大的導管，盡量進行多點穿刺并加強了灌洗后胰腺周圍仍然存在局部溶解不完全的死腔。

1.4 倫理學審查 本研究方案經由遵義醫科大學附屬醫院倫理委員會審批，批號：KLL-2020-036，所納入患者均已簽署知情同意書。

2 結果

2.1 影響SAP行OPN的單因素分析 PCD組和PCD+OPN組患者在年齡、性別、病因、入院血鈣、入院白細胞、CTSI評分≥7分、APACHE-Ⅱ評分、Ronson評分、胰周液體積聚、合并感染比較差異均無統計學意義(P值均>0.05)。PCD組與PCD+OPN組相比，入院合并MOF所占比例更少(27% vs 70%，P<0.01)；干預時間<1周所占比例更高(61.9% vs 20.0%，P<0.01)(表1)。

表1 SAP行OPN單因素分析

2.2 影響SAP行OPN的多因素分析 采用多因素logistic回歸分析，納入了在單變量分析中的6個參數，包括：CTSI評分、APACHE-Ⅱ評分、Ronson評分、初次PCD干預時間是否<1周、入院時是否合并MOF、入院時是否合并感染。經計算入院時合并MOF(P=0.002，OR=5.343)，入院后>1周行PCD治療(P=0.004，OR=5.518)，入院時合并感染(P=0.018，OR=5.061)是基于“step-up”治療原則的SAP患者后期繼續行OPN清除壞死組織的獨立風險因素(表2)。

表2 SAP行OPN多因素logistic回歸分析

3 討論

PCD目前被認為是對SAP局部并發癥進行早期適當干預的首選，PCD通過早期干預可以有效控制一部分SAP患者病程進展中的胰腺壞死和感染，當病情依然進展時又可以為進一步清創手術提供手術入路，并為后期清創手術爭取了時間[12-14]。但是對PCD的過度熱情可能會延誤OPN的時機，影響患者的預后，因此盡早識別出相關危險因素及時行OPN治療具有重要意義。

MOF是導致SAP患者死亡的關鍵因素，據報道無器官衰竭患者的死亡率為0，單器官功能衰竭患者的中位病死率為3%，MOF患者的中位病死率為47%[15-16]，雖然PCD可以成功治療35%～50%合并胰周壞死感染的SAP患者，但對于伴有MOF的SAP，PCD并不能降低死亡率[17-19]。Babu等[20]發現，發病1周內器官衰竭是SAP需要早期手術的預測因素。Ji等[21]也發現在行PCD干預前24 h內存在MOF以及PCD干預后存在超過3 d的持續性MOF是患者需要行OPN治療的危險因素。本研究亦得出類似結論，入院時合并MOF是基于“step-up”治療原則的SAP患者后期需要行OPN的危險因素。合并MOF患者單純PCD治療往往不能控制病情，需要進一步行壞死物清除術，在本研究中PCD組患者入院時合并有MOF占27.0%(34/126), 其中70.6%(24/34)合并有MOF的患者死亡；PCD+OPN組70.0%(21/30)患者入院時合并有MOF, 其中57.1%(12/21)合并有MOF患者死亡。合并MOF的患者的病死率在PCD+OPN治療組顯著低于PCD治療組，說明OPN可以降低合并MOF的SAP病死率，這表明SAP在入院時合并有MOF可以作為后期需要進行OPN的有效預測因子。

本研究結果提示入院1周以后行首次PCD干預是患者病情不能得到有效控制需要進一步OPN的風險因素。目前關于SAP治療的診療指南普遍建議，侵入性的介入操作應該推遲到胰周壞死物及積液形成局限性包裹后，相關指南認為對SAP周圍的非包裹性壞死進行清創在技術上較困難，有損傷鄰近空腔器官而造成出血和穿孔的風險[22-23]。而在形成局限性包裹前患者往往因為腹腔壓力進一步增高，腸道細菌異位等原因使胰周積液合并感染，會使得病情加重，出現全身炎癥反應綜合征、胰周感染、MOF，需要進重癥監護病房進行進一步生命支持，然而PCD具有的微創優勢使得對這類患者進行早期干預在技術上是可行的[24]。在這種情況下，是否應該在胰周壞死物形成封閉性包裹階段之前進行導管引流是目前仍然存在爭議的問題。本院考慮PCD具有微創的特點可早期引流胰周炎性液體，PCD術后可以通過調整導管的位置、多次置管、延長引流時間來充分引流，降低腹內壓，減少SAP患者早期合并癥的發生率[25-27]，因此作者認為推遲PCD干預時間是患者需要進一步行OPN干預的危險因素。

本研究也發現，SAP患者入院合并感染是后期需要行OPN治療的獨立危險因子。研究報道SAP患者合并胰周感染與死亡率密切相關[18,28]，約25%的 SAP 患者因早期感染發生會導致合并MOF的風險增加，導致病死率高達30%～60%[29]。因此既往指南推薦SAP患者一旦發生感染，即為外科干預的絕對指征，但對于手術時機的選擇建議是在胰周感染形成局限性包裹后[30]。臨床上此類型的患者往往合并廣泛的胰腺壞死, 早期PCD治療同樣存在操作困難問題，術后易出現引流不暢，并發腸瘺、腸穿孔、新發胰腺組織壞死等并發癥，并且拔除置管后再置管成功率低[31-33]，但是早期PCD治療可以幫助患者度過急性炎癥期，為后續的清創手術治療爭取時間，提供手術入路，因此考慮這可能是此類患者往往需要進一步行OPN治療的原因。

綜上，入院合并MOF、推遲1周后行PCD干預、入院時合并感染是基于“step-up”治療原則的SAP患者后期需要進一步行OPN的獨立風險因素，識別相關危險因素，有利于合理調整PCD導管引流的時間，把握開腹手術的時機，為SAP患者爭取更好的臨床預后。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：段玉靈、彭慈軍負責課題設計，資料分析，撰寫論文；劉康偉、王磊參與收集數據，修改論文；馮贊杰、范國鑫負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。