朱良春痛風湯聯(lián)合非布司他治療間歇期痛風的臨床療效觀察

紀 璇，高分飛，柯緯祺

(1.汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院中醫(yī)科，廣東 汕頭 515041；2.汕頭大學醫(yī)學院藥理學教研室，廣東 汕頭 515041；3.汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院麻醉科，廣東 汕頭 515041)

痛風是因血尿酸水平過高導致尿酸鹽結晶沉積于關節(jié)內而引發(fā)的一種疾病。痛風在不同種族患病率為0.03%～15.3%[1]，我國痛風的總體患病率為1.1%，近年呈現(xiàn)明顯上升和年輕化趨勢，已成為繼糖尿病之后又一常見代謝性疾病。臨床上治療痛風多以西藥為主，但由于不良反應多，患者難以堅持服藥，影響療效。筆者在使用非布司他治療的基礎上加用國醫(yī)大師朱良春創(chuàng)制的痛風湯治療間歇期痛風，取得顯著療效，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月—2020 年8 月汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院風濕科及中醫(yī)科門診及住院部間歇期痛風患者40 例。其中男性38 例，女性2 例，年齡為(42.1±16.5)歲，體重指數(shù)為(25.43±1.89)kg/m2。采用非雙盲法將40例患者按治療方法隨機分為西藥組和中西藥組，每組20 例。納入標準：年齡在18～75歲的符合中西醫(yī)診斷標準的間歇期痛風患者。排除標準：年齡＞75歲或＜18歲；合并心腦血管、造血系統(tǒng)及肝腎等嚴重原發(fā)性疾病；晚期關節(jié)炎重度畸形、僵硬、喪失勞動力者；哺乳期或妊娠婦女；對本藥過敏或過敏體質者；精神病患者；未按規(guī)定用藥，無法判斷療效；資料不全者；無法進行安全性判斷者；急性期患者。中醫(yī)診斷標準按照《中醫(yī)病證診斷療效標準》中的“痛風的診斷依據(jù)、證候分類、療效評定”標準。西醫(yī)診斷標準按照2015年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯(lián)盟痛風分類標準[2]。本研究經汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

西藥組患者予非布司他(40 mg/片，江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團有限責任公司)40 mg 口服，每日1次。中西藥組患者予非布司他40 mg口服，每日1次，并服朱良春痛風湯(土茯苓60 g、薏苡仁30 g、萆薢15 g、威靈仙12 g、澤蘭12 g、澤瀉10 g、桃仁10 g、赤芍10 g、土鱉蟲10 g、地龍10 g、甘草5g)。中藥湯劑均由汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院中藥房代煎，每日1 劑，每次服用150 mL，早晚各1次，餐后1 h服用，共服用8周。治療期間嚴禁使用其他藥物及治療方式。

1.3 觀察指標及療效判定標準

1.3.1 中醫(yī)證候積分參照2002 年《中藥新藥臨床研究指導原則》(第二輯)[3]，將間歇期痛風患者治療前后關節(jié)疼痛、關節(jié)腫脹及關節(jié)活動度進行量化。關節(jié)疼痛：關節(jié)無疼痛計為0 分；關節(jié)不活動時無疼痛或關節(jié)活動時有疼痛計為1 分；關節(jié)不活動時亦有疼痛或關節(jié)活動時疼痛加重計為2分；疼痛劇烈或關節(jié)活動因疼痛而明顯受限計為3分。關節(jié)腫脹：關節(jié)無腫脹計為0 分；關節(jié)腫脹，但腫脹處尚未超過關節(jié)附近骨突出部計為1分；關節(jié)腫脹已較為明顯，腫脹處已與骨突出部相計為2 分；關節(jié)高度腫脹，腫脹處已高于骨突出部計為3分。關節(jié)活動度：能做各種活動計為0分；中度受限，關節(jié)活動不靈活，可從事正常活動計為1 分；明顯受限，只能生活自理，但不能從事一般活動計為2 分；活動功能喪失，生活不能自理計為3分。

1.3.2 療效判定標準中醫(yī)證候療效參照孟昭亨[4]及趙兆琳[5]的有關痛風性關節(jié)炎的療效判定標準。臨床治愈(各項中醫(yī)證候積分均只有0～1分)：關節(jié)腫脹消退，活動功能正常，血尿酸恢復正常，痛風結節(jié)消失。顯效(積分下降≥2/3)：痛風癥狀基本消失，關節(jié)腫脹未恢復正常但已經大部分消退，關節(jié)活動功能尚有一定程度障礙，血尿酸達正常水平或已經大范圍下降，痛風結節(jié)明顯減小但尚未完全消退。有效(積分介于顯效與無效之間)：介于顯效與無效之間，各癥狀體征有所改善。無效(積分下降＜1/3)：各方面無變化或加重。顯效和有效合計為總有效。

1.3.3 其他指標比較治療4周后及治療8周后的血尿酸濃度及降幅。監(jiān)測體溫、脈搏、呼吸、血壓等一般指標。檢查血、尿、大便常規(guī)及肝、腎功能。記錄臨床研究中出現(xiàn)的不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析。正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗。評價臨床療效的等級資料的比較使用Mann-Whitney U 檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

西藥組患者年齡(42.5±16.8)歲，體重指數(shù)(26.0±1.9) kg/m2；中西藥組患者年齡(40.4±15.7)歲，體重指數(shù)(25.2±1.7)kg/m2。兩組患者年齡、體重指數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義(t=0.36，P=0.72；t=1.41，P=0.88)。

2.2 兩組治療前后癥狀總積分比較

中西藥組和西藥組患者在治療后癥狀積分比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，說明中西藥組經治療后在緩解關節(jié)疼痛、腫脹，改善關節(jié)活動方面優(yōu)于西藥組。見表1。

表1 兩組治療前后癥狀總積分比較(n=20，±s)

表1 兩組治療前后癥狀總積分比較(n=20，±s)

組別西藥組中西藥組t值P值治療前積分4.4±1.0 3.2±1.1 3.701 0.413治療后積分2.4±0.6 1.5±1.0 3.649 0.024

2.3 兩組治療療效比較

Mann-Whitney U 檢驗結果顯示，西藥組和中西藥組臨床療效等級分布差異有統(tǒng)計學意義(U=129.500，Z=-2.102，P=0.036)，說明中西藥組在治療有效率方面優(yōu)于西藥組。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較(n=20)

2.4 兩組治療前后血尿酸濃度比較

兩組間治療前、治療4周、治療8周后的血尿酸濃度比較差異均無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。見表3。兩組治療8周后血尿酸濃度的下降幅度差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，說明中西藥組治療8 周后降血尿酸幅度明顯優(yōu)于西藥組。見表4。

表3 兩組治療前后血尿酸濃度比較(n=20，μmol/L，±s)

表3 兩組治療前后血尿酸濃度比較(n=20，μmol/L，±s)

組別西藥組中西藥組t值P值治療前631.29±106.12 597.13±77.12 1.16 0.054治療4周477.94±128.07 497.07±158.59-0.42 0.594治療8周442.47±113.88 405.79±82.68 1.17 0.191

表4 兩組治療前后血尿酸濃度下降幅度比較(n=20，μmol/L，±s)

表4 兩組治療前后血尿酸濃度下降幅度比較(n=20，μmol/L，±s)

組別西藥組中西藥組t值P值治療4周血尿酸降幅153.35±117.37 100.06±156.01 1.22 0.117治療8周血尿酸降幅188.80±137.85 191.33±69.21-0.07 0.006

2.5 兩組治療前后肝、腎功能比較

西藥組和中西藥組在治療前后，肝、腎功能各指標差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，未出現(xiàn)肝、腎功能損害，見表5。

表5 兩組治療前后肝、腎功能比較(n=20，±s)

表5 兩組治療前后肝、腎功能比較(n=20，±s)

組別西藥組中西藥組t值P值谷草轉氨酶/(U/L)治療前25.05±10.11 21.89±4.13 1.29 0.06治療后25.60±10.63 23.62±5.41 0.74 0.24谷丙轉氨酶/(U/L)治療前34.59±26.86 26.00±14.84 1.25 0.67治療后33.27±18.10 29.33±18.63 0.59 0.59肌酐/(μmol/L)治療前105.85±13.07 100.88±12.97 1.21 0.94治療后97.71±27.92 101.47±14.48-0.53 0.29尿素氮/(μmol/L)治療前5.68±1.72 6.01±1.79-0.59 0.84治療后5.51±1.72 5.96±1.61-0.85 0.96

3 討論

本研究納入的40 例痛風患者平均年齡為(42.09±16.48)歲，痛風發(fā)病有明顯的年輕化趨勢。男女比例高達19∶1。女性患病率低是由于體內的雌激素可促進尿酸排泄，而男性痛風發(fā)病率高主要是因為體內的雄激素能促進腎臟對尿酸重吸收，抑制尿酸排泄，使得體內血尿酸水平升高[6]。女性痛風患者發(fā)病年齡較男性大，一般多為絕經期后發(fā)病，這與女性體內雌激素水平降低有關。

目前對于痛風的治療主要采用降尿酸鹽療法，臨床上常用的降尿酸藥物包括抑制尿酸合成和促進尿酸排泄兩類。抑制尿酸合成的藥物是通過抑制黃嘌呤氧化酶活性，減少尿酸合成。常用藥物包括別嘌醇和非布司他等。非布司他是一種新型非嘌呤類、選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，可抑制尿酸形成，降低血尿酸鹽濃度，臨床用于治療有痛風癥狀的高尿酸血癥患者。臨床研究顯示其耐受性好，常見的不良反應有肝功能異常、惡心、腹瀉、頭痛、皮疹及心血管疾病風險等。Bohm 等[7]報道了有關使用非布司他引起的急性肝損傷的病例，停藥后肝功能迅速恢復。White 等[8]進行了一項涉及痛風和心血管疾病患者的多中心、雙盲、非劣效性試驗，結果顯示使用非布司他的全因死亡率和心血管死亡率高于別嘌呤醇。

為尋求更安全有效的治療方案，本研究探討中藥治療方法。多數(shù)中藥都具有多靶點的作用。近年來中醫(yī)藥專家提出諸多理論及治療方法。鄧運明教授[9]認為痛風性關節(jié)炎的基本病機是脾胃失和為本，濕熱痹阻為標，以補氣健脾，清熱化濕為基本治則，采用痛風清消湯加減分期治療。痛風發(fā)作期兼以益氣健脾氣；緩解期健運脾胃為主，清熱化濕為輔。熊輝教授[10]認為濕熱蘊結是痛風性關節(jié)炎的主要病機，重視痛風性關節(jié)炎的分期辨證。認為急性期以濕熱蘊結為基本病機，痹阻關節(jié)經絡，治以清熱利濕，方用蠲痹歷節(jié)清方。慢性緩解期久病入絡，濕熱痰瘀互結，邪實深入肌骨，痹阻經脈氣血，以透骨搜風、攻邪通絡為法，常加以蟲類藥以搜骨去風。

本研究基于朱良春國醫(yī)大師的“濁瘀痹”理論，認為風、寒、濕可為誘因卻不是主因，濁毒之邪高尿酸血癥生之于內而非受之于外，濕濁瘀滯內阻才是其主要病機。治以泄?jié)峄觯接猛达L湯。方中土茯苓、萆薢、薏苡仁、威靈仙、澤蘭、澤瀉泄?jié)峤舛荆胰省⒊嗌只钛觯佚垺⑼流M蟲取其走竄通達、破血行氣、疏逐搜剔之特性，共奏泄?jié)峄觯ńj除痹之功。方中各藥在現(xiàn)代藥理研究中都證實有一定的降尿酸、鎮(zhèn)痛、消炎等作用，而且是多靶點作用。趙圣劍[11]研究發(fā)現(xiàn)土茯苓總黃酮對于痛風相關癥狀的改善具有臨床意義，可能跟其具有較強的抗氧化活性相關，能有效清除體內的自由基，抑制油脂性過氧化物的溢出，抗氧化能力可達維生素E 的10 倍以上。孟利娜[12]的研究表明薏苡仁對于炎癥疾病的治療以及疼痛的緩解具有一定的作用，其抗炎作用可能與薏苡仁降低血管通透性、減少炎性滲出、干預IKK/NF-κB 信號通路、降低多種炎癥因子分泌水平有關。Chun 等[13]發(fā)現(xiàn)，威靈仙水提物通過抑制NO和環(huán)氧化酶-2，減輕脂多糖刺激小鼠BV2 小膠質細胞引起的炎癥反應。丁志軍等[14]研究土鱉蟲酶解物能明顯降低醋酸所致小鼠扭體反應次數(shù)，高(超高)劑量能明顯提高大鼠壓力痛閾，說明土鱉蟲酶解物有鎮(zhèn)痛作用。另有研究[15-16]表明澤瀉中的主要化學成分有三萜、倍半萜、糖類、苯丙素、含氮化合物、黃酮、二萜、甾體等，其醇提物、水提物具有抗結石、利尿及腎臟保護、保肝、降血脂、降血糖、抗氧化損傷、抗癌、抗炎、抗補體等多種藥理活性。

本研究結果顯示，痛風湯聯(lián)合非布司他治療間歇期痛風患者的總有效率高于單用非布司他；在改善關節(jié)疼痛、腫脹、改善關節(jié)活動方面均優(yōu)于西藥組，體現(xiàn)了中藥的多靶點作用。在控制血尿酸水平方面治療4 周后對比中西藥組與西藥組差異無統(tǒng)計學意義，說明在治療初期中藥在協(xié)助降尿酸水平方面優(yōu)勢不大，但在改善癥狀方面優(yōu)勢較大。治療8 周后中西藥組降尿酸水平優(yōu)于西藥組，說明中藥協(xié)助降尿酸的作用突顯出來。本研究暫未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應，安全性好，值得臨床推廣。但是本研究病例數(shù)較少，今后的研究中將加大樣本量進行進一步觀察。