己酮可可堿治療肢體微血管疾病2例報(bào)告

張?zhí)烊A，陳 波，遲德財(cái)，吉中杰

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血管外科，黑龍江 哈爾濱 150086)

1 病歷摘要

本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

病例1：患者男55歲。左無名指、小指紫紺，疼痛4 d。于2019年5月20日入我院風(fēng)濕免疫科，追問病史，有高血壓病史18年，個(gè)人吸煙史20余年。入院查體：左手無名指、小指冰冷，紫紺(圖1A)，壓痛(+)，雙上肢橈動(dòng)脈搏動(dòng)良好、無差異。三維超聲檢查未見雙側(cè)鎖骨下動(dòng)脈及上肢動(dòng)脈狹窄。診斷為左手指重度缺血、動(dòng)脈炎、高血壓病；當(dāng)時(shí)入院時(shí)認(rèn)為原因系動(dòng)脈炎引起。經(jīng)抗血小板、激素等藥物及降壓藥治療3 d后，手指癥狀未見改善，遂請(qǐng)血管外科會(huì)診，考慮是動(dòng)脈硬化閉塞癥微血管病變引起，建議改行擴(kuò)血管、抗血小板治療，患者及家屬要求轉(zhuǎn)科，轉(zhuǎn)科3 d后，患者手指溫度改善，疼痛有所緩解，并要求出院。出院后口服己酮可可堿緩釋片(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司)及降壓藥，病情穩(wěn)定，出院后隨訪20 d，手指溫度和顏色恢復(fù)正常，疼痛消失(圖1B)。

圖1 病例1患者治療前后對(duì)比

病例2：患者男，51歲。 因“進(jìn)行性左足趾疼痛20 d、加重4 d伴潰瘍”入院。患者20 d突然出現(xiàn)左足趾冰冷、疼痛，未給予治療，之后癥狀逐漸加重，出現(xiàn)顏色改變，且出現(xiàn)左足第2足趾局部潰瘍癥狀，遂來醫(yī)院就診。查體：左足第1、2趾末梢發(fā)黑，第2足趾部分皮膚壞死，壞死部分與周圍界限清晰，無膿性液體滲出(圖2A)，壓痛明顯，活動(dòng)輕度障礙，左足背動(dòng)脈搏動(dòng)尚可，余各趾活動(dòng)感覺可； 淺表淋巴結(jié)不大，胸骨無壓痛，肝脾不大。 入院當(dāng)天血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)未見異常。雙下肢血管彩超無異常，雙下肢踝肱指數(shù)(ABI)>1(圖3)。入院后完善相關(guān)檢查，診斷明確后，予以擴(kuò)血管，抗血小板治療5 d，患者因家事要求出院，出院時(shí)疼痛有所改善，出院后囑患者戒煙酒，口服己酮可可堿緩釋片(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司)，出院后20 d，左足第2趾疼痛消失，黑色消退，潰瘍愈合，非手術(shù)治療有效，不予以手術(shù)截趾(圖2B)。

圖3 病例2患者踝肱指數(shù)

2 討論

據(jù)估計(jì)，在美國(guó)有超過200萬的患者接受截肢手術(shù)。非創(chuàng)傷性截肢的主要原因是外周動(dòng)脈疾病(PAD)和糖尿病[1-2]。診斷PAD的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量是ABI，盡管ABI準(zhǔn)確，但它不能很好地預(yù)測(cè)下肢預(yù)后。而微血管疾病(microvascular disease，MVD)作為一種全身現(xiàn)象，當(dāng)伴發(fā)PAD的時(shí)候，患者截肢風(fēng)險(xiǎn)增高，這種增高是一種協(xié)同效應(yīng)，而不是簡(jiǎn)單的相加效應(yīng)；且MVD與下肢預(yù)后無關(guān)，與糖尿病或PAD狀態(tài)無關(guān)[3-4]。盡管MVD可能是一個(gè)系統(tǒng)的過程，其發(fā)生機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究[5]，但是近期的研究發(fā)現(xiàn)在一定程度上，冠狀動(dòng)脈、大腦動(dòng)脈或外周動(dòng)脈床動(dòng)脈粥樣硬化疾病的最初臨床表現(xiàn)與遺傳有關(guān)，與MVD的形成過程類似，MVD的出現(xiàn)可以獨(dú)立預(yù)測(cè)下肢的預(yù)后[6]。

針對(duì)本文中的2例MVD，如果采用介入下動(dòng)脈注射尿激酶等溶栓劑，僅能通過橈動(dòng)脈和小腿的脛前動(dòng)脈、脛后動(dòng)脈進(jìn)行，介入手術(shù)費(fèi)用高、且效果欠佳，穿刺點(diǎn)血腫、臟器出血等并發(fā)癥較多，對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件差、恐懼手術(shù)的患者，找到良藥是刻不容緩的。

MVD的藥物治療類似于微血管缺血性心臟病，僅限于改變生活方式或現(xiàn)有的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素(即抗血小板藥物、降脂或降糖療法)和運(yùn)動(dòng)。雖然西洛他唑抗血小板藥物具有血管舒張?zhí)匦裕驯蛔C明可改善步行距離，減少再狹窄，并在外科手術(shù)或腔內(nèi)血管重建術(shù)后1年截肢率明顯改善；但是西洛他唑在國(guó)人服藥后的副作用相對(duì)較大(特別是頭痛)。己酮可可堿也稱己酮可可豆堿，是甲基黃嘌呤的衍生物，也是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，能阻斷環(huán)磷酸腺苷轉(zhuǎn)變?yōu)閱瘟姿嵯佘眨哂蓄愃瓶煽蓧A、 咖啡因和茶堿的特性，可改善血液流變學(xué)和擴(kuò)展血管，具有擴(kuò)張血管、增加患者機(jī)體血流量、降低血液黏滯度、改善血液循環(huán)等作用，也正因?yàn)槿绱耍?015年《美國(guó)血管外科學(xué)會(huì)無癥狀性和間歇性跛行下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥診治指南》,2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)的《下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥診治指南》都明確指出己酮可可堿可以用于下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的患者。不僅如此，有研究[7]證實(shí)，51例糖尿病患者在48個(gè)月內(nèi)口服己酮可可堿(1 200 mg/d)后，紅細(xì)胞變形能力明顯改善，血漿纖維蛋白原水平明顯降低；這些改善在48個(gè)月內(nèi)保持不變，長(zhǎng)期使用己酮可可堿后，微血管(即視網(wǎng)膜病變和腎病)和大血管(即缺血性心臟病和周圍動(dòng)脈閉塞性疾病)的并發(fā)癥均得到改善，且無不良反應(yīng)發(fā)生。這些數(shù)據(jù)表明己酮可可堿可能在治療糖尿病血液流變學(xué)改變和腎臟疾病以及預(yù)防伴隨的退行性血管并發(fā)癥方面有重要作用。這與本文的2例病例的治療結(jié)果是一致的。同時(shí)筆者再次強(qiáng)調(diào)，無論MVD的存在或不存在，下肢動(dòng)脈血運(yùn)重建都是必要的；事實(shí)上，在下肢主干動(dòng)脈(如股淺動(dòng)脈、腘動(dòng)脈等)灌注顯著減少的情況下，進(jìn)行血管重建是避免截肢的關(guān)鍵部分。

綜上所述，己酮可可堿用于微血管疾病的治療療效是肯定的，是一種安全有效的方法，但尚需要大樣本遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證。