探討母體葉酸及亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因多態性與低出生體質兒的關系

吳慧

1.山東衛康醫學檢驗有限公司-淄博市精準基因檢測關鍵技術重點實驗室，山東淄博 255000；2.山東省遺傳性疾病基因檢測技術應用示范中心，山東濟南 250000

低出生體重兒多出現于早產兒、 宮內發育異常胎 兒，也是引起新生兒死亡的重要原因之一。 隨著我國育齡人口增長以及二胎政策的開發， 每年出生人口有所增長， 但預防低出生體重兒仍舊是臨床婦產科學關注的重要問題[1]。 低出生體質量的出現具有較大的個體差異，其中遺傳、環境以及營養因素與低出生體質量有密切的相關性[2]。 臨床研究發現[3]，高同型半胱氨酸血癥增加了孕婦血栓性疾病的發生率， 容易誘發胎兒宮內發育遲緩。 亞甲基四氫葉酸還原酶在同型半胱氨酸代謝中起到了重要的作用，且參與葉酸代謝機制。 因此，該文隨機選取2018 年2 月—2019 年12 月100 名在醫院娩出低出生體重兒的產婦和100 名娩出正常體重新生兒的產婦進行對照分析， 針對母體葉酸及亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因多態性與低出生體質兒的關系展開分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取100 名在醫院娩出低出生體重兒的產婦作為觀察組，年齡為 20～34 歲，平均為（27.4±3.3）歲；孕周為 24～27 周，平均為（28.6±1.2）周；入選標準為娩出新生兒體重＜2 500 g，且產婦無妊娠并發癥。 并選取同時段100 名娩出正常體重新生兒的產婦作為對照組，年齡為 21～33 歲，平均為（27.9±3.3）歲；孕周為 25～28周，平均為（27.1±1.0）周；入選標準為娩出新生兒體重≥2 500 g，且產婦無妊娠并發癥。 該次研究經醫院倫理委員會批準， 入選兩組產婦及其家屬均對該次研究知情。 兩組產婦在一般資料方面的比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

采集兩組產婦的血液檢測葉酸以及MTHFR A1298C 與MTHFR C677T 基因類型。 該次研究葉酸測定方法采用順磁性微粒化學發光免疫法測定， 使用儀器為進口PCR 分析儀。 MTHFR 采用金磁微粒層析法，使用設備購自上海華盛生物有限公司。

1.3 統計方法

采用SPSS 16.0 統計學軟件進行數據分析，其中計量資料以（）表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；計數資料以頻數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。 P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組產婦血清葉酸水平

觀察組血清葉酸水平明顯高于對照組， 差異有統計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組產婦血清葉酸水平比較[()，ng/mL]

表1 兩組產婦血清葉酸水平比較[()，ng/mL]

images/BZ_42_177_3005_1194_3063.png觀察組（n=100）對照組（n=100）t 值P 值23.4±1.23 17.6±0.52 5.465 0.044

2.2 兩組產婦MTHFR A1298C 與 MTHFR C677T 基因結構差異

觀察組MTHFR A1298C 與MTHFR C677T 基因結構差異與對照組相比，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組產婦MTHFR A1298C 與MTHFR C677T 基因結構差異（n）

3 討論

低出生體質量兒是指出生時體質量＜2 500 g 的新生兒，常見于早產兒。 同時孕婦營養不良或合并妊娠并發癥也可影響胎兒生長發育，導致出生體質量較低。 低出生體質量兒由于體脂較低，保溫能力弱，呼吸和代謝能力差，容易出現感染疾病，甚至出現死亡結局[4]。 目前臨床認為孕婦在孕期需要補充足夠的營養， 尤其是各種維生素，其中以葉酸的作用較為突出。 孕婦在24～40周時由于胎兒DNA 合成需要消耗大量的葉酸，因此胎盤、母體以及紅細胞會分泌大量的葉酸，孕早期口服葉酸能夠有效降低胎盤早剝、貧血等并發癥的發生[5]。 葉酸屬于維生素B 族，是核酸合成的重要物質，也是細胞生長與修復的必要物質， 也是孕婦妊娠期間必不可缺的營養物質[6]。

臨床醫學發現， 葉酸代謝和利用能力受到基因因素的影響，若葉酸代謝相關酶活性較低，若僅按照常規劑量補充葉酸，身體能夠利用的葉酸水平也較低[7-8]。 遺傳因素的個體性差異決定了孕婦對葉酸利用效率存在明顯的差異，因此孕期葉酸補充需要個性化，過多攝入或攝入不足都可影響母嬰健康安全。 該次研究中觀察組與對照組的血清葉酸水平為（23.4±1.23）ng/mL 和（17.6±0.52）ng/mL，觀察組血清葉酸水平明顯高于對照組（P＜0.05）， 這說明血清葉酸水平過高增加了低出生體重兒的發生風險，因此需要加強葉酸補充指導。 葉酸過度攝入會影響其他營養元素的代謝，例如鋅，鋅元素的缺乏可能加重妊娠反應以及妊娠并發癥發生率， 同時也會影響胎兒的正常發育，增加胎兒宮內發育遲緩、免疫能力低下的問題[9]。有研究通過對比發現[10]，妊娠并發癥組血清葉酸水平（12.6±0.26）ng/mL 明顯低于正常妊娠組的（17.3±0.46）ng/mL （P＜0.05）， 且妊娠并發癥組新生兒Apgar 評分明顯低于正常妊娠組（P＜0.05），說明血清葉酸過低容易引發妊娠并發癥。

MTHFR 是亞硫胺酸-葉酸代謝的重要活性酶，主要是將人體中的亞甲基四氫葉酸還原為甲基四氫葉酸，使得葉酸具備活性。 MTHFR 整體區長為1980 bp，與鼠MTHFR 多肽有90%的重合性， 包括了11 個外顯子， 目前臨床已經發現MTHFR 基因存在多種突變位點， 文章主要針對常見的MTHFR A1298C 與MTHFR C677T 展開分析。 A1298C 位點突變首次發現于卵巢癌患者，突變后編碼的谷氨酸被丙氨酸替代，導致MTHFR 活性下降。 C677T 位點突變首次發現是在1995 年，是677 位胞嘧啶被胸腺嘧啶所替代，導致MTHFR 的活性下降，有研究[11]通過觀察發現，C677T 位點突變人群的MTHFR 活性僅為正常編碼人群的50%。 MTHFR 基因多態性與多種出生缺陷有關， 例如新生兒神經管缺陷、Down 綜合征等。目前臨床關于MTHFR 基因多態性相關研究中約有70%與新生兒神經管缺陷有關。 大量研究指出，雖然MTHFR 基因多態性存在人種、地區以及民族差異，但是母體MTHFR C677T 基因突變與新生兒神經管缺陷有密切的相關性， 存在神經管缺陷新生兒生育史的婦女再次妊娠時胎兒出現神經管缺陷的風險是無神經管缺陷新生兒生育史婦女的10～15 倍，但是通過葉酸服用能夠有效降低神經管缺陷新生兒出生率。 有研究通過觀察發現，父母親MTHFR C677T 基因突變對新生兒神經管缺陷的影響中， 母親MTHFR C677T 基因突變會導致胎兒神經管缺陷明顯升高，而父親MTHFR C677T 基因突變則對胎兒發育無明顯影響。臨床研究[12]發現，葉酸代謝異常觀察組Down 綜合征的發生率明顯高于健康對照組（P＜0.05），這說明葉酸代謝異常與Down 綜合征發生有密切的相關性。 因此，在產檢時建議加入葉酸代謝相關酶基因檢測，從而為MTHFR 基因突變孕婦提供有效的指導，盡可能減少低出生體重兒的發生率。 該次觀察組與對照組的MTHFR A1298C 中 CC 檢出 20 例和 36 例，CT 檢出 48 例和 50例，TT 檢出 32 例和 14 例，MTHFR C677T 中 AA 檢出46 例和 43 例，AC 檢出 32 例和 45 例，CC 檢出 22 例和12 例， 觀察組 MTHFR A1298C 與 MTHFR C677T 基因結構差異與對照組相比差異有統計學意義（P＜0.05），這說明MTHFR A1298C 與MTHFR C677T 基因突變，可能與葉酸代謝異常有關。

綜上所述，孕婦孕期需要適量攝入葉酸，補充過量很可能增加不良妊娠結局發生風險。