天智顆粒聯合加巴噴丁膠囊治療復發性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者的臨床療效研究

李志強，孫林海，高雅

腦梗死目前是我國居民的主要死亡原因之一，具有較高的發病率、復發率、病死率及致殘率［1］。有研究指出，我國腦梗死1年平均復發率為17.7%，嚴重影響患者的預后及生存質量，其中緊張型頭痛是影響腦梗死患者生活質量的重要原因之一［2］。根據國際頭痛協會的定義，緊張型頭痛主要表現為雙側枕位、額顳位或全頭壓痛、脹痛或發緊樣頭痛，輕度至中度，持續數小時至數天，不因日常活動而惡化，可伴有焦慮、失眠等癥狀，而焦慮、失眠又可加重頭痛，常造成緊張型頭痛慢性化［3］。目前，復發性腦梗死患者由于腦梗死反復發作，身心憔悴，常合并焦慮、失眠及緊張型頭痛，臨床上因病情、病因復雜，治療又較為棘手，有些患者出現止痛藥物濫用，部分患者常對治療喪失信心甚至放棄腦梗死的二級預防，導致腦梗死再發，但目前尚沒有較好的解決辦法，因而臨床上復發性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者的治療需求仍然十分強烈和普遍。

天智顆粒來源于中醫名方天麻鉤藤飲，天麻鉤藤飲可用于肝陽偏亢、肝風上擾所致的頭痛［4］、焦慮［5］、失眠多夢［6］等病癥的治療，天智顆粒臨床上可用來治療肝陽上亢的中風引起的頭痛、焦慮、失眠［7-8］。加巴噴丁膠囊臨床上可用來治療緊張型頭痛［9］，但關于天智顆粒聯合加巴噴丁膠囊治療復發性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者的研究報道尚較少。本研究旨在探討天智顆粒聯合加巴噴丁膠囊對復發性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者的臨床療效，以期為復發性腦梗死合并緊張型頭痛患者尋找合適的治療方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年6月—2020年12月在新鄉醫學院附屬商丘市第一人民醫院神經內科門診治療的復發性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者68例為研究對象，按照隨機數字表法將其分為對照組和觀察組，各34例。納入標準：（1）符合復發性腦梗死的診斷標準［10］；（2）符合緊張型頭痛的診斷標準［3］；（3）年齡50～80歲；（4）既往有2次腦梗死病史，且處于末次腦梗死后恢復期［11］；（5）可以正常溝通、交流；（6）美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分＜7分；（7）患者或家屬簽署了知情同意書。排除標準：（1）合并嚴重軀體疾病；（2）合并其他精神疾病；（3）有飲酒史（患者自述既往經常飲酒和偶爾飲酒定義為有飲酒史）；（4）對本研究藥物不能耐受者。本研究經新鄉醫學院附屬商丘市第一人民醫院倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法 對照組患者給予加巴噴丁膠囊（江蘇恩華藥業股份有限公司生產，國藥準字H2010061301）進行治療，根據病情給予100～300 mg/次，3次/d；觀察組患者在對照組治療的基礎上采用天智顆粒（仲景宛西制藥股份有限公司生產，國藥準字Z20040041）進行治療，5.0 g/次，3次/d；所有患者治療4周。

1.3 脫落標準 用藥依從性差，自行更換或加用其他止痛藥物或助眠藥物；用藥期間發生其他疾病；未完成隨訪。

1.4 觀察指標

1.4.1 一般資料 比較兩組患者一般資料，包括性別、年齡、病程、吸煙情況（每天吸煙≥1支且連續或累積吸煙≥6個月定義為吸煙）、高血壓發生情況、糖尿病發生情況、高脂血癥發生情況、冠心病發生情況、降壓藥物使用情況、降糖藥物使用情況、降脂藥物使用情況、加巴噴丁膠囊用量。

1.4.2 臨床療效 參考《中藥新藥臨床研究指導原則：試行》［12］中相關標準，比較兩組患者治療后2周、治療后4周臨床療效。治愈：患者頭痛癥狀消失，且頭痛未再發作；顯效：患者頭痛癥狀明顯改善，且頭痛發作次數減少70%及以上；有效：患者頭痛癥狀有所改善，且頭痛發作次數減少30%～69%；無效：患者頭痛癥狀及發作次數較治療前無變化，甚至加重。

1.4.3 頭痛指標 參照《中藥新藥臨床研究指導原則：試行》［12］，分別于治療前、治療后2周、治療后4周采用視覺模擬評分法（Visual Analogue Scales，VAS）評價患者頭痛程度，總分10分，得分越高表示疼痛越劇烈；同時統計患者頭痛發作頻率及伴隨癥狀評分，其中伴隨癥狀包括惡心、畏聲、畏光，有其中1項計1分。

1.4.4 焦慮指標 分別于治療前、治療后2周、治療后4周采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）［13］評估患者焦慮情況，總分56分，得分越高表示患者焦慮程度越重。

1.4.5 睡眠質量指標 分別于治療前、治療后2周、治療后4周采用匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）量表［14］評價患者睡眠質量。PSQI量表包括睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能7個維度共18個條目，各維度按0～3分計分，共計21分，得分越高表示患者睡眠質量越差。

1.4.6 不良反應 觀察患者治療期間不良反應發生情況，包括嗜睡、眩暈、運動失調等。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件對數據進行分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，重復測量數據比較采用雙因素重復測量方差分析；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 兩組中因不能按時隨訪各有5例患者脫落，最終每組入組29例患者。兩組患者性別、年齡、病程、吸煙者所占比例、高血壓發生率、糖尿病發生率、高脂血癥發生率、冠心病發生率、降壓藥物使用率、降糖藥物使用率、降脂藥物使用率、加巴噴丁膠囊用量比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

2.2 兩組患者治療后2周、治療后4周臨床療效比較 觀察組患者治療后2周、治療后4周臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups

2.3 兩組患者不同時間頭痛指標比較 治療方法與時間在VAS評分上存在交互作用（P＜0.05）；治療方法與時間在頭痛發作頻率、伴隨癥狀評分上不存在交互作用（P＞0.05）。治療方法在VAS評分、伴隨癥狀評分上主效應不顯著（P＞0.05）；治療方法在頭痛發作頻率上主效應顯著（P＜0.05）。時間在VAS評分、頭痛發作頻率、伴隨癥狀評分上主效應顯著（P＜0.05）。觀察組患者治療后2周、治療后4周VAS評分、頭痛發作頻率及治療后4周伴隨癥狀評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組、觀察組患者治療后2周、治療后4周VAS評分、頭痛發作頻率分別低于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患者治療后4周VAS評分、頭痛發作頻率分別低于本組治療后2周，差異有統計學意義（P＜0.05）；對照組患者治療后4周伴隨癥狀評分低于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患者治療后2周、治療后4周伴隨癥狀評分分別低于本組治療前，治療后4周伴隨癥狀評分低于本組治療后2周，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者不同時間頭痛指標比較（±s）Table 3 Comparison of headache indexes between the two groups at different time

表3 兩組患者不同時間頭痛指標比較（±s）Table 3 Comparison of headache indexes between the two groups at different time

注：與對照組比較，aP＜0.05；與本組治療前比較，bP＜0.05；與本組治療后2周比較，cP＜0.05；VAS=視覺模擬評分法

組別 例數 VAS評分（分） 頭痛發作頻率（次/10 d） 伴隨癥狀評分（分）治療前 治療后2周 治療后4周 治療前 治療后2周 治療后4周 治療前 治療后2周 治療后4周對照組 29 6.4±1.3 5.1±0.9b 3.1±0.7b 6.0±1.2 4.9±1.7b 2.3±0.9bc 0.8±0.4 0.6±0.5 0.3±0.5b觀察組 29 6.7±1.1 4.6±0.6ab 2.6±0.7abc 5.7±1.1 4.0±1.3ab 1.9±0.8abc 0.7±0.5 0.4±0.5b 0.1±0.4abc F 值 F交互=10.150，F組間=1.308，F時間=595.101 F交互=0.925，F組間=6.389，F時間=186.259 F交互=0.845，F組間=3.977，F時間=27.155 P 值 P交互＜0.001，P組間=0.258，P時間＜ 0.001 P交互=0.399，P組間=0.014，P時間＜0.001 P交互=0.432，P組間=0.051，P時間＜0.001

2.4 兩組患者不同時間焦慮指標比較 治療方法與時間在HAMA評分上存在交互作用（P＜0.05）；治療方法、時間在HAMA評分上主效應顯著（P＜0.05）。觀察組患者治療后2周、治療后4周HAMA評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組、觀察組患者治療后2周、治療后4周HAMA評分分別低于本組治療前，治療后4周HAMA評分分別低于本組治療后2周，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不同時間焦慮指標（HAMA評分）比較Table 4 Comparison of anxiety indexes（HAMA score） between the two groups at different time

2.5 兩組患者不同時間睡眠質量指標比較 治療方法與時間在PSQI量表評分上不存在交互作用（P＞0.05）；治療方法、時間在PSQI量表評分上主效應顯著（P＜0.05）。觀察組患者治療后2周、治療后4周PSQI量表評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組、觀察組患者治療后2周、治療后4周PSQI量表評分分別低于本組治療前，治療后4周PSQI量表評分分別低于本組治療后2周，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者不同時間睡眠質量指標（PSQI量表評分）比較Table 5 Comparison of sleep quality indexes（PSQI scale score）between the two groups at different time

2.6 兩組患者不良反應發生情況 兩組患者均未見明顯不良反應。

3 討論

目前緊張型頭痛的發病機制尚不完全清楚，但緊張型頭痛、焦慮情緒與失眠互相促進。有研究顯示，緊張型頭痛患者顱骨肌肉中活躍的肌筋膜觸發點與普遍的較低的疼痛壓力閾值有關［15］，而焦慮情緒可降低疼痛壓力閾值，放大疼痛癥狀［16-17］；緊張型頭痛可誘發失眠，失眠也可引發緊張型頭痛［18］。因此，國內外緊張型頭痛相關指南均支持鎮痛及治療焦慮、失眠有助于緊張型頭痛患者的治療［3，19］。

筆者在臨床工作中發現，復發性腦梗死患者恢復期內也常合并緊張型頭痛、焦慮和失眠，三者互相促進，治療比較棘手，如不及時治療，常導致緊張型頭痛慢性化。有研究顯示，腦梗死后遺癥期慢性頭痛以緊張型頭痛最多［20］。臨床上，頭痛常嚴重影響復發性腦梗死患者的生活質量、睡眠質量和心理狀態，甚至部分患者因為頭痛擔心自己發生腦出血而停止進行抗血小板聚集治療，進而可能導致腦梗死復發，然而目前并沒有行之有效的治療方法。天智顆粒來源于中醫名方天麻鉤藤飲，具有平肝息風、清熱活血、補益肝腎的作用，該方是中醫治療肝陽偏亢、肝風上擾所致頭痛的名方，臨床上加減以后可用來治療緊張型頭痛［21］、偏頭痛［22］及各種慢性頭痛［23］。實驗研究顯示，天麻鉤藤散對硝酸甘油致慢性偏頭痛大鼠有止痛作用，其機制可能與調節血漿與疼痛相關的一氧化氮、內皮素、5-羥色胺和降鈣素基因相關肽有關［24］。《中華人民共和國藥典2020年版一部》［25］顯示，天智顆粒可用于肝陽上亢型中風引起的智能減退、記憶力差、思維遲緩、定向力差、計算力差、理解多誤、頭暈目眩、頭痛、煩躁易怒、失眠、口苦咽干、腰膝酸軟等，臨床上可用來治療腦梗死［26］、血管性癡呆［27-28］和偏頭痛［29］等。加巴噴丁膠囊具有鎮痛鎮靜的作用，臨床上可用來治療緊張型頭痛，因此本研究采用天智顆粒聯合加巴噴丁膠囊治療復發性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者，結果顯示，觀察組患者治療后2周、治療后4周臨床療效優于對照組，提示天智顆粒聯合加巴噴丁膠囊治療復發性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者的療效確切。觀察組患者治療后2周、治療后4周VAS評分、頭痛發作頻率及治療后4周伴隨癥狀評分低于對照組；對照組、觀察組患者治療后2周、治療后4周VAS評分、頭痛發作頻率分別低于本組治療前；觀察組患者治療后4周VAS評分、頭痛發作頻率分別低于本組治療后2周；對照組患者治療后4周伴隨癥狀評分低于本組治療前；觀察組患者治療后2周、治療后4周伴隨癥狀評分分別低于本組治療前，治療后4周伴隨癥狀評分低于本組治療后2周；提示天智顆粒聯合加巴噴丁膠囊可以減輕復發性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者頭痛程度，減少頭痛發作頻率及伴隨癥狀。觀察組患者治療后2周、治療后4周HAMA評分低于對照組；對照組、觀察組患者治療后2周、治療后4周HAMA評分分別低于本組治療前，治療后4周HAMA評分分別低于本組治療后2周；觀察組患者治療后2周、治療后4周PSQI量表評分低于對照組；對照組、觀察組患者治療后2周、治療后4周PSQI量表評分分別低于本組治療前，治療后4周PSQI量表評分分別低于本組治療后2周；提示天智顆粒聯合加巴噴丁膠囊可以緩解復發性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者焦慮程度，改善睡眠質量，提高生活質量。兩組患者均未見明顯不良反應，提示天智顆粒聯合加巴噴丁膠囊治療復發性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者的安全性較好。

綜上所述，天智顆粒聯合加巴噴丁膠囊治療復發性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者的療效確切，其可減輕患者頭痛程度，減少頭痛發作頻率及伴隨癥狀，緩解患者焦慮程度，改善睡眠質量，且安全性好。但本研究樣本量較小，且所納入的復發性腦梗死恢復期緊張型頭痛患者NIHSS評分較低，可能存在選擇偏倚。

作者貢獻：李志強進行文章的構思與設計、研究實施，撰寫論文，并對文章整體負責、監督管理；孫林海、高雅進行數據收集、整理、分析。

本文無利益沖突。