3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯的合成及應用進展

陳春玉，王少楠，胡 迎

(西南化工研究設計院有限公司，四川 成都 610225)

3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯(又名3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯)是一種非常重要的有機化工中間體，具有酯、酰和氨的三重性質，常用于成環反應，應用面廣。由于3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯可合成一種尿嘧啶類新型除草劑(苯嘧磺草胺)，靶向作用強，選擇性強，毒性弱，2010年已在阿根廷、智利、尼加拉瓜和美國等國批準上市；3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯還可用于合成治療病毒感染和癌癥Toll樣受體激動劑，也可作殺蟲劑，在農藥和醫藥等領域發揮一定的作用。

1 3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯的合成方法

關于3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯合成的報道比較少，一般都是采用化學法合成，但是由于合成步驟比較多，收率都不高。文獻報道有兩種路線合成3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯，一種是采用4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯為原料進行合成；另一種是采用三氟乙酸為原料進行合成。

1.1 4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯法制備3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯

采用4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯為原料時，由于4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯中含有乙酰基，在酸性條件下，伯胺親核進攻乙酰基上的碳后，碳上既有伯胺基又有羥基，不穩定，脫一分子水，形成碳氮雙鍵，再異構化與羧基形成共軛雙鍵，最終完成轉化。

基于此合成機理，日本報道[1]了以4,4,4-三氟代乙酰乙酸乙酯為原料，與伯胺在脂肪酸溶劑中，先形成中間產物三氟乙酰乙酸的銨鹽，再發生脫水反應，得到3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯，產品反應收率不高，在60%～65%左右。

中國專利[2]也報道了用三氟乙酰乙酸乙酯為起始原料，在85 ℃與乙酸銨反應5 h，得到3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯，產品氣相收率98%。

1.2 三氟乙酸法制備3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯

采用三氟乙酸為原料時，需要三步完成，首先是酯化反應，在酸催化劑下，三氟乙酸與正丁醇反應生成三氟乙酸丁酯，接著在催化劑作用下，三氟乙酸丁酯與乙酸乙酯完成縮合反應，生成三氟乙酰乙酸乙酯烯醇鉀，而三氟乙酰乙酸乙酯烯醇鉀屬于β-氧代酯，在酸催化劑下，很容易反應生成β-氨基不飽和酯，因此最后一步胺化反應，就是三氟乙酰乙酸乙酯烯醇鉀與硫酸銨反應生成3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯。

汪文婷等[3-4]和陸陽等[5]分別報道，以三氟乙酸、正丁醇、乙酸乙酯、硫酸銨等為原料，以甲基苯磺酸為酯化催化劑，正丁醇鉀為縮合催化劑，硫酸為胺化催化劑，依次發生酯化、縮合、胺化反應，該反應中間體都不需分離，這種一鍋煮法反應時間約為20 h，合成的3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯收率為70%左右，純度99.6%。該法的原料價廉易得，反應比較溫和，操作簡單、安全，對設備要求低，但是反應時間較長。

綜上所述，3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯的合成方法中，原料從三氟乙酰乙酸乙酯出發，在有水的存在下易水解，發生一系列副反應，影響產物純度，且后處理操作復雜，不利于工業化大生產；原料從三氟乙酸出發，需要三步合成目標產物，步驟較多，收率較低。故3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯的合成方法有待進一步提高。

2 3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯的應用研究

3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯最主要的作用就是與相應的化合物成環，制備含三氟甲基的尿嘧啶類除草劑[6]。

2.1 在農藥領域的作用

3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯與相應的化合物環化后可以制備含三氟甲基的尿嘧啶化合物，該類化合物具有較好的除草和除蟲活性，被用作農藥中間體或者直接作為農藥應用于作物雜草及病蟲害的防治。由于該類化合物的這種特殊活性，所以研究者們以三氟甲基尿嘧啶為先導化合物，對其有一定廣泛且深入的研究。

1993年，中國專利[7]報道了用3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯與異氰酸4-氯-2-氟-5-(苯基甲氧基)苯酯，在堿催化劑氫化鈉下，低溫，一般是在-50和-70 ℃之間，反應1 h，然后再在常溫下反應1.5 h，制備出3-[4-氯-2-氟-5-(苯基甲氧基)苯基]-6(三氟甲基)-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，這種化合物是除草劑，能選擇性控制有用的作物如甘蔗、柑桔、棉花、水稻、大豆等農作物中雜草的生長。

1996年，中國專利[8]報道用3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯與4-氯-2-甲基-1,2(2H)-苯并異噁唑烷-3-酮-7-基]異氰酸酯，在室溫，無機堿氫化鈉條件下，發生環化反應，制備出3-[4-氯-2-甲基-1,2(2H)-苯并異噁唑烷-3-酮-7-基]-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，這種化合物也是一種除草劑，可以選擇性除去農作物如小麥、玉米和大豆中的雜草。

1997年，中國專利報道[10]用3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯與N-(5-氰基-2,4-二氯-苯基)-O-乙基-氨基甲酸酯，在堿催化劑碳酸鉀作用下，130 ℃，反應3 h，制備出1-(5-氰基-2,4-二氯-苯基)-3,6-二氫-2,6-二氧代-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶，這種化合物作為除草劑，特別適用于在芽前或芽后在單子葉農作物(如：玉米、小麥、甘蔗、菠蘿等)中選擇性控制單子葉雜草(如：狗尾草等)和雙子葉雜草(如：馬齒莧等)。

1998年，中國專利[9]報道通過3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯與7-氯-5-氟-1-甲基-1H-苯并三唑-4-基碳酸乙酯為原料，先在堿催化劑甲醇鈉條件下，10 ℃反應1.5 h，再在堿催化劑1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯(DBU)條件下，120 ℃反應4 h，最后再在20 ℃下反應18 h，制得3-[7-氯-5-氟-1-甲基-1H-苯并三唑-4-基]-6-三氟甲基-2,4(1H.3H)-嘧啶二酮，該化合物的主要作用是在低施用量下高效除去小麥、稻、玉米、大豆、棉花等中的闊葉雜草和草皮雜草，而對作物基本沒有傷害。

2.2 其 它

2005年，中國專利[11]報道用3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯與N-(2-氯-4-氟-5-[(乙氧基羰基)氨基]苯甲酰基)-N’-甲基磺酰胺，在堿催化劑甲醇鉀條件下，120 ℃，邊反應邊蒸餾，4.5 h后，制得一種有價值的化合物：2-氯-5-[3,6-二氫-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-{[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺。

3 結 論

通過對3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯的合成工藝及應用方面的介紹，可以看出，溫和、安全、清潔、高收率、低成本仍是未來合成3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯的方向，只有更適合實現工業化生產，才能最終發揮市場應用的作用。總之，3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯作為合成含三氟甲基雜環類的先導化合物，雖然有些局限于農藥方面的應用，但是隨著科技的進步，其用途會被更大地挖掘出來，并最終提高市場份額，因此對其合成工藝及應用領域的深入開發和研究還是十分有價值的。