格列齊特緩釋片與格列美脲片治療2 型糖尿病療效與安全性的臨床探討

陳春梅，陳國鋼

1.北京外交人員服務局醫療中心內科，北京 100125；2.解放軍總醫院京東醫療區心腎內科，北京 101100

隨著當今世界經濟的高速發展和工業化進程，生活方式的轉變及人口老齡化的加速，糖尿病的患病率呈快速上升趨勢，2015 年,全世界約有4.15 億人患有糖尿病，預計到2040 年將增加到6.42 億[1]，嚴重威脅著人類的健康。在糖尿病患者中，90%為2 型糖尿病，其治療主要依靠口服降糖藥。 磺脲類藥物（SU）作為最早被使用的口服降糖藥物，已歷經半個多世紀的考驗，降糖作用療效確切，價格低廉，是目前臨床應用最廣泛的口服降糖藥之一[2]。 格列齊特緩釋片（達美康）和格列美脲片是兩種長效磺脲類降糖藥，在臨床應用較多，但關于兩者在治療糖尿病時的降糖療效和藥物不良反應之間有無差異目前研究相對較少，為此該文選取自2018 年1—12 月在門診就診的86 例糖尿病患者隨機進行分組對兩種藥物進行研究，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取在該院門診就診的2 型糖尿病患者86 例，隨機分為格列齊特和格列美脲治療組。每組43 例。格列齊特組男 26 例， 女 17 例； 年齡 31~73 歲， 平均年齡（57.42±9.29）歲。 格列美脲組男 23 例，女 20 例；年齡30~74 歲，平均年齡（56.72±9.99）歲。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：①所有患者均符合1999 年WHO 糖尿病診斷標準。②初次診斷為糖尿病單純飲食控制不佳者或正在服用雙胍類和（或）α-糖苷酶抑制劑血糖控制不佳者；③體重指數≤28 kg/m2；④無嚴重心腦血管疾病、嚴重肝、腎功能不全及惡性腫瘤疾病。 ⑤同意作為受試對象并簽署知情同意書。 該研究經解放軍總醫院京東醫療區倫理委員會批準。

1.2 方法

將符合入組標準的患者隨機分為格列齊特和格列美脲治療組，患者原有的飲食控制情況維持不變，正在服用雙胍類和（或）α-糖苷酶抑制劑者所服藥物劑量維持原劑量不變。 給藥前及給藥12 周后抽取靜脈血測量空腹血糖（FPG）、餐后 2 h 血糖（2 hPG）及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。 每兩周測定一次空腹及餐后2 h 血糖，并記錄服藥期間有無低血糖及其他不適發生。

用藥及調整方法：格列齊特緩釋片（30 mg/片，國藥準字 H20044694）起始用藥為 30 mg，1 次/d，早餐前口服，根據血糖變化情況調整劑量，每2 周調整一次，直到達到目標血糖或每日最大推薦劑量120 mg。 格列美脲片（1 mg/片，國藥準字 H20057672）起始用藥為 1~2 mg，1 次/d，餐前30 min 或餐時口服，根據血糖變化情況，每2 周調整用量，直到達到目標血糖或每日最大劑量8 mg。目標血糖值:3.9＜FPG≤7.0 mmol/L，2 hPG≤10.0 mmol/L。

1.3 觀察指標

根據治療后患者血糖情況將治療療效分為以下3個標準：顯效：患者病情得到明顯控制，FPG 和2 hPG均達到目標血糖值；有效：患者病情得到一定的控制，FPG 和2 hPG 明顯下降，有一項或者兩項未達目標血糖值；無效：患者病情無改善，未達上述顯效、無效標準。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100.0%。

不良反應主要記錄低血糖反應（饑餓感、出汗、心悸、頭暈、乏力）、皮疹、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。

1.4 統計方法

采用SPSS 24.0 統計學軟件進行數據分析。 計量資料以（）表示，兩組間比較用獨立樣本 t 檢驗,組內治療前后比較采用配對t 檢驗。計數資料以頻數和百分比（%）表示,兩組間比較用 χ2檢驗。 P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

格列美脲組顯效30 例、有效 11 例、無效2 例，總有效率為95.3%；格列齊特組顯效26 例、有效14 例、無效3 例。 總有效率為93.0%，兩組降糖有效率差異無統計學意義（χ2=0.000，P=1.000）

2.2 FPG、2 hPG、HbA1c 水平

治療前兩組患者的 FPG、2 hPG、HbA1c 差異無統計學意義（P＞0.05），治療 12 周后兩組患者 FPG、2 hPG、HbA1c 均較治療前顯著下降，差異有統計學意義（P＜0.001），但兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.3 不良反應發生率

兩組在治療期間，主要不良反應為低血糖反應。 格列美脲組出現低血糖癥狀3 例，發生率為7.0%，格列齊特組出現低血糖癥狀5 例，不良反應發生率為11.6%，兩組間比較差異無統計學意義（χ2=0.138，P＞0.05）。所有出現不良反應的患者癥狀均較輕微，進食后均可緩解，未停藥。

3 討論

格列齊特和格列美脲均為磺脲類口服降糖藥。 磺脲類藥物主要通過刺激胰島β 細胞分泌胰島素達到降低血糖的效果。 其刺激β 細胞分泌胰島素的分子機制主要依賴KATP通道的途徑。 磺脲類藥物與β 細胞膜上的磺脲類藥物受體（SUR）特異性結合后導致ATP 敏感的 K+（KATP） 通道關閉， 細胞內 K+外流受阻而濃度升高，導致細胞膜去極化，進一步激發了電壓門控Ca2+通道，引發其內流，Ca2+在細胞內升高，胰島素分泌顆粒的囊泡在Ca2+的刺激作用下完成胞吐， 從而實現促進胰島素分泌的作用[3]。 此外，磺脲類藥物也可不依賴KATP通道從而刺激胰島素的分泌。 磺脲類藥物可與β 細胞內胰島素分泌顆粒膜上的一種相對分子質量為65KD的受體蛋白（g-SUR）結合，引起與之耦聯的ClC-3 氯離子通道活性增加，后者與分泌顆粒膜上的v-H+-ATPase協同作用，分別將細胞漿中的Cl-和H+轉運入分泌顆粒內，使顆粒內的微環境極度酸化，從而使胰島素以胞吐方式分泌[4]。 因此，磺脲類藥物主要適用于存在一定胰島β 細胞功能的2 型糖尿病患者。格列齊特緩釋片和格列美脲片均為長效制劑，給藥1 次/d，能維持穩定的血藥濃度，達到降糖效果。

表1 兩組患者治療前后血糖指標情況比較（）

表1 兩組患者治療前后血糖指標情況比較（）

注：與治療前比較，*P＜0.001

組別 時間 FPG（mmol/L） 2 hPG（mmol/L） HbA1c（%）格列齊特組（n=43）格列美脲組（n=43）治療前治療后治療前治療后8.72±1.34（6.72±0.71）*8.95±1.40（6.71±0.75）*12.21±2.19（9.22±1.47）*12.49±1.64（9.31±1.47）*8.10±1.13（6.79±0.55）*7.97±0.93（6.83±0.60）*

格列齊特是二代磺脲類口服降糖藥，對于2 型糖尿病患者，它可以恢復第一相胰島素分泌高峰，并增加第二相胰島素分泌，服藥后可使進餐誘導或經葡萄糖刺激的胰島素分泌反應明顯增加。另外，格列齊特能減少血小板聚集，降低血液粘稠度，有利于防止或延緩糖尿病患者動脈粥樣硬化及微血管并發癥的發生[5]。 格列齊特緩釋片劑型采用獨特的親水機制設計，它由兩種具有不同黏度的高質量羥丙甲纖維素按一定比例配制而成，有助于藥物的有效成分按需釋放，調節血藥濃度與人體血糖水平的波動相吻合，每日早餐時口服，血藥濃度在6～12 h 內達穩態，其血漿蛋白結合率約為95%，清除半衰期為 12～20 h，口服，1 次/d，血藥濃度能有效維持 24 h[6]，相比格列齊特普通片劑能顯著提高降糖療效和患者服藥依從性，低血糖發生風險低，用藥安全性高，是唯一一個被列入向全球推薦使用的2017 年WHO 第20 版基本用藥名單的磺脲類藥物[7]。

格列美脲是第三代磺脲類口服降糖藥，它除了依賴KATP通道的途徑促進β 細胞釋放胰島素起到降糖作用外，還可以促進脂肪和骨骼肌細胞的葡萄糖運載體轉位，從而增加脂肪和骨骼肌細胞對葡萄糖的攝取，促進葡萄糖利用，由此發揮胰腺外降糖作用。同時格列美脲可改善一相和二相胰島素分泌，對葡萄糖呈現出顯著的濃度依賴性。不同于其他磺脲類藥物，格列美脲能夠特異性作用于細胞膜中分子量較小的65KDa 蛋白結合位點[8]，能快速地與磺脲類受體結合和分離。由于與受體解離快，可使格列美脲刺激胰島β 細胞的時間明顯縮短， 使低血糖的發生率降低。 格列美脲口服后生物利用度完全，大約2.5 h 達到最大血清濃度，半衰期為5～8 h，作用時間可持續16～24 h，每日一次用藥即可很好地控制糖尿病患者24 h 的血糖代謝，患者依從性良好。

格列齊特緩釋片和格列美脲片均為長效磺脲類口服降糖藥，單藥或者與其他藥物聯合應用均具有良好的臨床療效[9]，其最常見的不良反應為低血糖癥。 既往研究表明，在齋月期間使用磺脲類藥物的2 型糖尿病患者，總體低血糖癥發生率為19.7%，不同磺脲類藥物低血糖癥發生風險存在一定差異。格列齊特和格列美脲的低血糖發生率分別為14%和16.8%，明顯低于格列吡嗪和格列本脲（分別為27.6%和25.6%）[10]。

該研究發現，經格列齊特和格列美脲治療12 周后患者的FPG、2 hPG 和HbA1c 水平均較治療前明顯下降，降糖有效率分別為93.0%和95.3%，說明兩種藥物均有明顯的降糖療效。 治療后兩組患者FPG、2 hPG 和HbA1c 及治療有效率無顯著性差異，說明兩種藥物的降糖療效相似。 此外，該研究的結果顯示兩種降糖藥安全性較好。在整個實驗過程中，主要不良反應為低血糖反應。但癥狀均較輕微，無臨床低血糖發生，經進食后均緩解，且兩藥低血糖事件發生率相似。 我國一項Meta 分析結果顯示，格列美脲和格列齊特是治療2 型糖尿病安全有效的磺脲類降糖藥物，在改善HbA1c、FPG 和2 hPG 方面，差異無統計學意義（P＞0.05）[11]，這與該次研究結果相一致。 由此可見，格列齊特與格列美脲均具有良好的降糖療效，不良反應發生情況的不同可能與患者的飲食配合不當或個體差異等有關。

綜上所述，格列美脲和格列齊特是臨床上安全有效的治療2 型糖尿病的磺脲類降糖藥，可與多種其他類降糖藥物聯合應用，患者服藥依從性好。