艾曲泊帕治療異基因造血干細(xì)胞移植后持續(xù)性血小板減少的多中心臨床研究

王怡然，張素平，李 麗，曹偉杰，張 然，許慧敏，郭 榮，謝新生，劉忠文，周 健，

萬(wàn)鼎銘1)

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科 鄭州 450052 2)河南省人民醫(yī)院血液科 鄭州 450003 3)河南省腫瘤醫(yī)院血液科 鄭州 450008

異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)是治愈多種血液系統(tǒng)疾病的重要甚至唯一手段[1]，移植后良好的造血和免疫重建是決定移植成敗的重要因素之一。Allo-HSCT后持續(xù)性血小板減少是移植后常見并發(fā)癥之一，包括原發(fā)性血小板減少(primary thrombocytopenia，PT)和繼發(fā)性血小板減少(secondary failure of platelet recovery，SFPR)。Allo-HSCT后持續(xù)性血小板減少常引起致命性出血，導(dǎo)致移植相關(guān)死亡率增高，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[2]。目前allo-HSCT后持續(xù)性血小板減少的治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案，常用的治療方法有糖皮質(zhì)激素、重組人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rhTPO)、重組人白細(xì)胞介素-11(recombinant human interleukin-11，rhIL-11)、靜脈注射用人免疫球蛋白，但以上治療措施反應(yīng)率在不同患者間異質(zhì)性大，且一旦治療無(wú)效，患者預(yù)后極差[3]。為預(yù)防出血，多數(shù)患者需要輸注血小板，但輸注血小板也可能導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)，如急性肺損傷、心力衰竭、病毒感染等[4]，部分患者還可能出現(xiàn)無(wú)效輸注，因此輸注血小板并不能作為長(zhǎng)期預(yù)防出血的手段。對(duì)于allo-HSCT后持續(xù)性血小板減少患者，急需尋得新的治療方法以改善療效。

艾曲泊帕是一種新型口服非肽類血小板生成素受體激動(dòng)劑，已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療免疫性血小板減少癥和重型再生障礙性貧血(severe aplastic anemia，SAA)。此外，研究[5-6]顯示艾曲泊帕在治療骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)與急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)相關(guān)的血小板減少中也顯示出良好的治療效果。近年來(lái)，一些研究[7-9]將艾曲泊帕嘗試用于治療allo-HSCT后持續(xù)性血小板減少，但由于缺乏大樣本的臨床研究，其臨床安全性及療效尚需更多臨床證據(jù)。本研究旨在通過(guò)分析確診為allo-HSCT后持續(xù)性血小板減少并接受艾曲泊帕治療的多中心的40例患者的臨床資料，探討該藥物的有效性及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2018年1月1日至2020年5月31日于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、河南省人民醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院血液科診斷為allo-HSCT后持續(xù)性血小板減少并應(yīng)用艾曲泊帕治療的40例患者作為研究對(duì)象。其中鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院24例，河南省人民醫(yī)院10例，河南省腫瘤醫(yī)院6例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合allo-HSCT后持續(xù)性血小板減少診斷標(biāo)準(zhǔn)。②完全供者嵌合。③無(wú)原發(fā)病復(fù)發(fā)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并Ⅲ～Ⅳ度的急性移植物抗宿主病(graft versus-host disease,GVHD)、嚴(yán)重感染或移植相關(guān)血栓性微血管病。通過(guò)查閱門診或住院病歷進(jìn)行電話隨訪，隨訪截止時(shí)間為2020年8月31日。

1.2定義[10]血小板植入定義為移植后脫離血小板輸注情況下，血小板計(jì)數(shù)連續(xù)7 d≥20×109個(gè)/L；PT定義為移植后粒系及紅系植入，血小板超過(guò)30 d未植入；繼發(fā)性血小板減少(SFPR)定義為移植后血小板植入后再次出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)<20×109個(gè)/L或需要輸注血小板，持續(xù)7 d以上，7 d中的第1天定義為SFPR的發(fā)生時(shí)間。接受艾曲泊帕治療前，患者均行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查了解巨核細(xì)胞系統(tǒng)增生情況。巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)采用骨髓涂片，面積約1.5 cm×3.5 cm，巨核細(xì)胞數(shù)在7～35個(gè)/片為正常。

1.3治療方案

1.3.1 預(yù)處理方案和GVHD預(yù)防方案 參考文獻(xiàn)[11-13]。

1.3.2 艾曲泊帕用藥方案 初始給藥劑量25 mg/d，根據(jù)血小板計(jì)數(shù)及不良反應(yīng)調(diào)整用藥劑量。體重<50 kg患者最大劑量50 mg/d，體重≥50 kg患者最大劑量75 mg/d。本組13例診斷為PT/SFPR后立即應(yīng)用艾曲泊帕作為一線治療(一線治療組)；27例應(yīng)用rhTPO[300 IU/(kg·d)]和(或) rhIL-11[25～50 μg/(kg·d) ]2周以上無(wú)效，序貫應(yīng)用艾曲泊帕作為二線治療(二線治療組)。

1.3.3 血小板輸注 血小板計(jì)數(shù)<20×109個(gè)/L、有出血傾向時(shí)，輸注血小板。

1.4療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)根據(jù)血小板計(jì)數(shù)及輸注血小板情況評(píng)價(jià)療效[10]。有效(overall response，OR)定義為血小板計(jì)數(shù)≥20×109個(gè)/L，連續(xù)7 d脫離血小板輸注。其中完全有效(complete response，CR)定義為血小板計(jì)數(shù)≥50×109個(gè)/L，連續(xù)7 d脫離血小板輸注；部分有效(partial response，PR)定義為血小板計(jì)數(shù)(20～50)×109個(gè)/L，連續(xù)7 d脫離血小板輸注。無(wú)效(no response，NR)定義為最大耐受劑量下應(yīng)用8周，血小板計(jì)數(shù)<20×109個(gè)/L或未脫離血小板輸注。依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)5.0版評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的定量資料應(yīng)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn)或校正的t檢驗(yàn)。偏態(tài)分布的定量資料應(yīng)用中位數(shù)及四分位數(shù)[M(T25,T75)]描述，組間比較應(yīng)用非參數(shù)檢驗(yàn)。定性資料應(yīng)用例(%)表示，組間比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)、校正的χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1患者一般資料見表1。治療前所有患者均進(jìn)行骨髓穿刺術(shù)。23例患者巨核細(xì)胞減少，其中11例骨髓涂片中未見巨核細(xì)胞。9例曾診斷為急性GVHD，開始治療前均已治愈。一線治療組與二線治療組患者的年齡、性別、原發(fā)病、供者類型、供受者血型、移植物單個(gè)核細(xì)胞(mononuclear cell,MNC)及CD34+細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板減少類型、治療前巨核細(xì)胞數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2艾曲泊帕的應(yīng)用情況見表2。開始艾曲泊帕治療的中位時(shí)間為移植后73(53,111) d，起始劑量均為25 mg/d，最大用藥劑量(25～75) mg/d。開始治療時(shí)，2例患者合并皮膚慢性GVHD，1例合并肝臟慢性GVHD，12例合并巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)血癥。2例合并EB病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)血癥；治療過(guò)程中2例新發(fā)皮膚慢性GVHD，4例新發(fā)腸道急性GVHD，9例新發(fā)CMV血癥，2例新發(fā)EBV血癥，均在應(yīng)用抗GVHD及抗病毒治療后好轉(zhuǎn)或痊愈。截止到末次隨訪時(shí)，有效患者中位用藥時(shí)間63(44,99) d，其中已停藥患者中位用藥時(shí)間59(44,80) d。一線治療組與二線治療組患者開始治療時(shí)間、用藥劑量、治療期間合并癥、用藥時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 40例患者一般資料

表2 2組患者用藥情況

2.3艾曲泊帕的療效40例患者中OR 28例(70.0%)，其中CR 21例(52.5%)，PR 7例(17.5%)。治療后獲得OR的中位時(shí)間為21(12,34) d，獲得CR的中位時(shí)間為37(20,53) d。將OR患者接受艾曲泊帕治療前與停藥時(shí)或末次隨訪時(shí)的血細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行對(duì)比，一、二線治療組中OR患者的血小板計(jì)數(shù)均獲得顯著提高，二線治療組中OR患者的血紅蛋白濃度也獲得改善(表3)。末次隨訪時(shí)共有8例(20.0%)患者死亡。28例OR患者中2例(7.1%)患者因感染性疾病死亡；12例NR患者中6例(50.0%)患者死亡，其中1例(8.3%)因疾病復(fù)發(fā)死亡，2例(16.7%)因難治性腸道急性GVHD死亡，3例(25.0%)因感染性疾病死亡。。

一線治療組患者與二線治療組患者OR率及CR率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但一線治療組獲得OR所需時(shí)間更短。SFPR患者的CR率較PT患者更高。治療前骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)正常患者的OR率及CR率均高于減少患者，且獲得OR及CR所需時(shí)間更短，見表4、5。

表3 OR患者治療前后血細(xì)胞計(jì)數(shù)比較

表4 不同治療順序、血小板減少類型、巨核細(xì)胞數(shù)目患者療效比較

表5 不同治療順序、血小板減少類型、巨核細(xì)胞數(shù)患者起效時(shí)間比較

2.5不良反應(yīng)9例(22.5%)患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)1～2級(jí)肝損傷，經(jīng)調(diào)整艾曲泊帕劑量和(或)應(yīng)用保肝藥物治療后好轉(zhuǎn)或痊愈。所有患者均未發(fā)生明顯的骨髓纖維化、血栓形成或其他3～4級(jí)毒性反應(yīng)。

3 討論

目前allo-HSCT后持續(xù)性血小板減少的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與血小板生成減少及破壞增多有關(guān)[14]。艾曲泊帕通過(guò)與骨髓巨核細(xì)胞表面的血小板生成素受體(TPO-R)的跨膜結(jié)構(gòu)域結(jié)合，激活JAK2/STAT5通路，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞增殖與分化，促進(jìn)血小板生成[15]。此外，艾曲泊帕還可以通過(guò)阻止血小板凋亡而延長(zhǎng)血小板壽命[16]。一項(xiàng)關(guān)于艾曲泊帕治療移植后持續(xù)性血小板減少的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[17]報(bào)道，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組患者血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)到50×109個(gè)/L的比例更高，表明艾曲泊帕可以有效改善移植后持續(xù)性血小板減少患者的血小板計(jì)數(shù)。

Fu等[18]應(yīng)用艾曲泊帕治療38例單倍體移植后糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的難治性血小板減少患者，總有效率為63.2%，有效患者停藥后仍能維持穩(wěn)定的血細(xì)胞計(jì)數(shù)，表明艾曲泊帕作為二線治療方案療效肯定。本研究中，應(yīng)用艾曲泊帕一線治療與二線應(yīng)用的患者具有相似的OR率及CR率，且獲得OR所需時(shí)間更短，提示艾曲泊帕作為治療allo-HSCT后持續(xù)性血小板減少的一線用藥也可以獲得可靠的療效。此外，上述研究發(fā)現(xiàn)治療前骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)是影響艾曲泊帕療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本組病例中，應(yīng)用艾曲泊帕治療前骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)正常患者OR率及CR率更高，起效更快。該研究結(jié)果可指導(dǎo)我們對(duì)接受艾曲泊帕治療的患者進(jìn)行預(yù)后分層，為下一步的精準(zhǔn)診療提供可能。

艾曲泊帕在治療難治性再生障礙性貧血時(shí)，可使多系血細(xì)胞計(jì)數(shù)獲得改善，本研究中觀察到同樣的現(xiàn)象，這或許得益于艾曲泊帕可以通過(guò)TPO-R途徑直接刺激造血干細(xì)胞[19]。此外，艾曲泊帕可以促進(jìn)造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的DNA修復(fù)，增加其基因組的穩(wěn)定性、自我更新及增殖能力[20]。

本組病例中，9例患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)肝功能損傷，但程度輕微，經(jīng)調(diào)整艾曲泊帕劑量、應(yīng)用保肝藥物后好轉(zhuǎn)或治愈，對(duì)治療的可持續(xù)性未造成影響。3例患者在治療開始時(shí)合并GVHD，6例患者在治療過(guò)程中新發(fā)GVHD，在應(yīng)用抗GHVD治療后均好轉(zhuǎn)或治愈，表明艾曲泊帕可以安全的作用于GVHD患者。既往的研究[15]發(fā)現(xiàn)艾曲泊帕持續(xù)刺激巨核細(xì)胞生成，可能導(dǎo)致骨髓網(wǎng)硬蛋白增多，引起骨髓纖維化；一項(xiàng)關(guān)于艾曲泊帕治療免疫性血小板減少癥的研究[21]報(bào)道部分患者觀察到血栓形成或血栓栓塞發(fā)生，但上述不良反應(yīng)在本組病例中均未觀察到。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用艾曲泊帕治療allo-HSCT后持續(xù)性血小板減少可使多數(shù)患者的血小板計(jì)數(shù)顯著提高，且藥物不良反應(yīng)輕微，患者耐受性良好，是一種安全、有效的治療方案，未來(lái)有成為一線治療方案的潛力。同時(shí)，本研究結(jié)果也為未來(lái)進(jìn)行多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究提供了基礎(chǔ)和前期數(shù)據(jù)。